FDA'ya 2025 Yılı İçin Yeniden Değerlendirme Talebi – Cıva Amalgam Diş Dolgularının Yasaklanması

Aşağıda listelenen Dilekçe Sahipleri, 21 CFR § 10.33 uyarınca Yeniden Değerlendirme Dilekçesini sunuyor ve Gıda ve İlaç Dairesi'nden kapsüllenmiş cıva dolgularının diş restoratif malzemesi olarak kullanımını resmen yasaklamasını veya alternatif olarak diş amalgam dolgularını Sınıf II'den Sınıf III'e yeniden sınıflandırmasını talep ediyor.

A. Dilekçe sahipleri:

Uluslararası Ağız Tıbbı ve Toksikoloji Akademisi (“IAOMT”)
Diş Amalgamı Mercury Solutions Inc. (“DAMS INC”)

Vatandaş Dilekçesi

Aşağıda imzası bulunan kişi, Mahkemenin kararının yeniden değerlendirilmesi için bu dilekçeyi sunmaktadır.

Gıda ve İlaç Komiseri, Dosya No. _______'da.

A. İstenen Eylem:

Bu Dilekçe, diş cıva kapsülleri (bundan böyle "cıva dolguları" veya "diş amalgamları" olarak anılacaktır) ile ilgilidir. Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) Komiserinin cıva dolguları ile ilgili olarak aşağıdaki işlemleri yapması talep edilmektedir:

1. 516 Tıbbi Cihaz Değişiklikleri'nin 1976. maddesi (21 USC § 360f) ve 21C.FR 895 uyarınca kapsüllenmiş cıva dolgularının diş restorasyon malzemesi olarak kullanımını resmen yasaklayın. Diş cıvasının kullanımıyla ilişkili hastalık veya yaralanma riski, bunlara sahip olan kişilerin yanı sıra bunları yerleştiren kişilerin (yani diş personeli) sağlığı için makul olmayan, doğrudan ve önemli bir tehlike oluşturur.

2. Alternatif olarak, kapsüllenmiş cıva dolgularını, Kanunun 513(3) maddesi (21 USC § 360c(e)) ve 21 CFR 860 uyarınca Sınıf III'e yerleştirin ve güvenlik ve etkililiğin kesin kanıtını arayın.

3. FDA, kapsüllenmiş cıva dolgularını Sınıf III'e yerleştirmeye karar verirse, bu malzemenin 0-19 yaş arası çocuklarda, doğurganlık çağındaki kadınlarda, böbrek, bağışıklık ve nörolojik fonksiyonları zayıf olan kişilerde, cıvaya aşırı duyarlı kişilerde, apolipoprotein E4 veya koproporfirinojen oksidaz (CPOX4) testi pozitif çıkan kişilerde ve burada açıklanan duyarlı alt popülasyonlardaki diğer kişilerde kullanımına kısıtlamalar (özel kontroller veya öneriler değil) getirmelidir. Ne "Sınıf II kontroller" ne de "Özel Kontroller", genel nüfusumuzun tüm kesimleri için makul bir güvenlik güvencesi sağlayamaz. Makul bir güvenlik güvencesi ancak diş amalgamının kullanımının kaldırılması veya Sınıf III'e yerleştirilmesiyle sağlanabilir. Ancak Amerikalıların yalnızca %15'inin yukarıdaki risk kategorilerine girmediği göz önüne alındığında, kullanımını yasaklamak tek gerçek çözümdür (Yerimizi Ek I).

B. ARKA PLAN:

Nüfusun yaklaşık 122/1'ünü oluşturan 3 milyondan fazla Amerikalı'nın cıva amalgam dolguları var.^[1] Her yıl milyonlarca kişi daha ekleniyor. En çok etkilenenler, yaşlılar, askerler ve gaziler de dahil olmak üzere devlet yardımına bağımlı düşük gelirli bireyler. Amalgam kullanımına izin vermeye ve desteklemeye devam ederek, bu savunmasız grupları, hiçbir seçenekleri olmadan en ucuz ve en zehirli seçeneği almaya zorluyoruz.

Cıva maruziyetini azaltmak için ABD, diş amalgamı kullanımına son vermeli ve yalnızca cıvasız alternatifleri geri ödemelidir. Cıva maruziyeti, yerleştirme ve çıkarma sırasında en yüksek seviyededir, ancak yerleştirmeden sonra bile amalgam, özellikle yemek yeme, çiğneme veya fırçalama sırasında sürekli olarak cıva buharı yayar. Genellikle göz ardı edilen ancak belirtilmesi gereken önemli bir nokta da, amalgam dolguları çatladığında cıvanın daha yüksek oranlarda gaz salınımı yapmasıdır ve bu genellikle fark edilmez. Bu maruziyet, CI tarafından da belirtildiği gibi insan sağlığına zarar verir. Minamata Sözleşmesi. Ek I Amalgam dolgularından kaynaklanan kronik cıva maruziyetinin ciddi sağlık sorunlarına yol açtığını gösteren son çalışmalar vurgulanıyor.

Amalgam dolguların yasaklanması, yalnızca ilişkili sağlık risklerini gidermekle kalmayacak, aynı zamanda diş sonuçlarını iyileştirecek ve uzun vadeli maliyetleri azaltacaktır. Amalgam, sağlıklı diş yapısının çıkarılmasını gerektirir ve dişleri zayıflatır; bu da genellikle çatlaklara, kanal tedavisine veya çekimlere yol açar.^[2] Yerimizi Ek II Kuvars veya silikon tozundan reçine matrisi içinde yapılan kompozit reçine dolgularının üstün bir seçenek olduğunu açıkça gösteren çok sayıda kanıt bulunmaktadır.

Amalgam kullanımının yasaklanması çevrenin korunmasına yardımcı olacaktır. İnsan faaliyetlerinden dolayı yılda yaklaşık 2,220 ton cıva salınmaktadır.^[3] Diş amalgamının hava (yakma, klinik emisyonları), su (atık su) ve toprak (çöplükler, mezarlar) yoluyla katkıda bulunduğu göz önüne alındığında, EPA bu tehdidi fark ederek, amalgam kullanan diş hekimliği ofislerinin ayırıcılar takmasını gerektiren 94 sayfalık bir kural yayınladı.^[4] Ancak yalnızca %40'ı uyum sağlıyor. Bu ayırıcılar, cıvanın belediye kanalizasyon sistemlerine girmesini engelliyor; diş hekimliği muayenehaneleri ise cıvanın başlıca kaynağı.^[5] yılda 5.1 tona kadar atık salınıyor.^[6] Amalgam ayırıcı takma zorunluluğu Temmuz 2020'de yürürlüğe girmiş olsa da, uygulama yetersizdir. Diş hekimlerinin yalnızca bir kerelik uyumluluk raporu sunmaları gerekmektedir (Bkz. Ek III), sürekli bir izleme yapılmadığı için, ayırıcı kullanmayan diş hekimlerinin %60'ı herhangi bir sonuçla karşılaşmaz. Takılsalar bile, ayırıcılar tek başına cıva kontrolünü garanti etmez: 12 klinikte yapılan bir çalışma, amalgam ayırıcıların uygun şekilde bakımının, koltuk başına 84 gramdan 6 grama düşerek cıva salınımını önemli ölçüde azalttığını ortaya koymuştur.^[7] ABD Çevre Koruma Ajansı (EPA), "Diş amalgamında bulunan cıvanın, seyreltilip çıkarılması zor ve maliyetli hale gelmeden önce, yoğunlaştırılmış ve yönetimi kolay bir formda olması durumunda çıkarılması, cıvanın çevreye salınarak insanlar için tehlike oluşturmasını önlemek için atılacak mantıklı bir adımdır." diyor.^[8] Peki bu doğru mu? Alternatif malzemelerin kullanımını zorunlu kılmak ve İç Savaş döneminden kalma cıvalı amalgam dolguların kullanımını tamamen yasaklamak akıllıca olmaz mıydı?

C. TARİHÇE:

Diş amalgamları konusunda onlarca yıldır eylemsizliğe yol açan yasal ve düzenleyici başarısızlıkları ve ülke çapında bir yasağın acil ihtiyacını incelemek önemlidir.

Amalgam restorasyonları 150 yılı aşkın süredir kullanılmaktadır. Uzun süredir kullanılması nedeniyle, diş amalgamı "eski usul" olarak kabul edilmiş ve piyasaya sürülmeden önce test gerekliliklerine tabi tutulmamıştır.

1976'da Kongre, FDA'ya diş amalgamının sınıflandırmasını tamamlamasını emretti. 2009'da, vatandaşların açtığı davaların baskısı altında, FDA sınıflandırmayı tamamladı ve amalgamın 6 yaş üstü herkes için zararsız olduğuna karar verdi. Sınıflandırmanın tamamlanması 33 yıl sürdü. Ancak, sınıflandırma kararı bireyler arasındaki tüm maruz kalma aralığını göz ardı ettiği ve vücut ağırlığını kontrol etmediği için ciddi şekilde hatalıydı. Başka bir deyişle, 40 kiloluk bir çocuk analizde 200 kiloluk 60 yaşında bir erkekle tam olarak aynı şekilde tedavi edildi. Ayrıca 6 yaşın altındaki tüm çocuklar hariç tutuldu. Ayrıca, önemli bir değişken olan amalgam dolgusunun boyutunu da kontrol etmedi. Bu konular, ilgili vatandaşlar tarafından itiraz edildi ve FDA'yı risk değerlendirmesini yeniden gözden geçirmek üzere bir uzman paneli toplamaya zorladı. Bu konu aşağıda daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır.

4 Ağustos 2009'da FDA, diş amalgamının FDA'nın Sınıf II'sine yerleştirilmesi gerektiğine ilk kez karar verdi. IAOMT ve diğer dilekçe sahipleri adına ve bu karara cevaben, Avukat James Love, FDA'ya idari yardım talep eden bir vatandaş dilekçesi hazırladım (Vatandaş Dilekçesi Dosya No. FDA-2009-P-0357, 25 Temmuz 2009). Dilekçede şunlar yer alıyordu: küçük çocuklar, kadınlar ve özellikle doğurganlık çağındaki kadınlar, böbrek, bağışıklık ve nörolojik fonksiyonları zayıflamış hastalar, cıvaya aşırı duyarlılığı olanlar, apolipoprotein E4 veya koproporfirinojen oksidaz (CPOX4) testi pozitif çıkanlar ve dilekçede açıklanan duyarlı alt gruplardaki diğer kişiler. "[H]er Sınıf II kontrolleri veya Özel Kontroller, genel nüfusumuzun tüm kesimleri için makul bir güvenlik güvencesi sağlayamaz. Makul bir güvenlik güvencesi, yalnızca diş amalgamının kullanımının kaldırılması veya Sınıf III'e alınmasıyla sağlanabilir." diye savundum. [FDA, bu dilekçeye 21 Ocak 2010 tarihinde, maddi bir değeri olmayan bir ara yanıt verdi.]

Bu ve diğer dilekçelere yanıt olarak FDA, Aralık 2010'da Bilimsel Danışma Kurulu önünde duruşmalar düzenledi. FDA, cıva maruziyetini ve diş amalgamının kullanımıyla ilişkili riskleri incelemek üzere bir uzman ekibi görevlendirdi. En muhafazakar ölçüt kullanılarak, 67 milyondan fazla Amerikalının ABD Çevre Koruma Ajansı (EPA) tarafından belirlenen ve güvenli kabul edilen maksimum dozu aştığı sonucuna varıldı.^{^[9]} Bulgular, FDA Uzman Paneli incelemesinde temel bir unsur olarak kullanıldı. Baş bilim insanı Dr. Richardson, "Amerikan nüfusunun diş amalgamından kaynaklanan cıva buharı için ABD Çevre Koruma Ajansı'nın (EPA) [maksimum güvenli] dozunu aşacağı tahmin edilen oranı yüksektir ve diğer maruz kalma kaynaklarına ilişkin düzenlemelerle desteklenmez veya izin verilmez." dedi. FDA, düzenlemeyi bilgilendirmesi için Dr. Richardson'ı görevlendirmiş olmasına rağmen harekete geçmemeyi tercih etti.

Üç dilekçenin yazarı ve IAOMT'nin avukatı olarak, çoğunlukla konu hakkında bilgi sahibi bilim insanlarına ayrılan bu Bilimsel Danışma Paneli'ne hitap etmem için bana bir süre verildi. Bu duruşmaların sonunda, FDA Cihazlar ve Radyolojik Sağlık Merkezi başkanı Dr. Jeffrey Shuren, katılımcılara, bu dilekçelerle ilgili FDA kararının 2011 yılı sonundan önce açıklanacağı güvencesini verdi.

2011 yılı sonunda FDA'dan bir yanıt gelmedi. 2014 yılına gelindiğinde, FDA dilekçelerine ve ardından gelen duruşmalara katılanlar herhangi bir yanıt alma umudunu yitirmişti. Bilimsel Danışma Paneli'nin, geleceğe yönelik "XX Ocak 2012" tarihli bir rapor yayınlayan FDA'ya, "hamile kadınlarda, küçük çocuklarda ve böbrek yetmezliği, nörolojik bozukluk veya cıva ve diş amalgam dolgularının diğer bileşenlerine alerjisi olan kişilerde diş amalgamının kullanımına karşı uyarıları dikkate alması" yönünde özel olarak tavsiyede bulunduğunu öğrendik. FDA ayrıca bu raporda şöyle diyor: "Ancak, cıva içermeyen kompozit reçineler gibi alternatif malzemeler de çürükleri doldurmak için kullanılabilir. FDA, bu alternatif malzemelerin, amalgam kullanımını en aza indirerek restoratif bakımın ilk basamağı olarak sunulmasının en iyi olacağına inanmaktadır.” (Bkz. Ek II)

FDA yetkilileri, ana kuruluşu olan Sağlık ve İnsan Hizmetleri Bakanlığı'nın ("HHS") bu konudaki FDA kontrolünü gizlice sonlandırdığını sessizce bildirdi.

Ülke çapında tanınan McClatchy DC News, yukarıdaki faaliyetleri ayrıntılı bir şekilde anlattı ve 21 Temmuz 2015'te bastırılan raporu da ekledi (Ekler IV ve V). Muhabir Greg Gordon, Bilimsel Danışma Paneli'nin FDA'ya yaptığı güvenlik bildirimlerinin ve HHS'nin bu bildirimi gizleme kararının farkındaydı. Bay Gordon şöyle diyor: "Sağlık ve İnsan Hizmetleri Bakanlığı yetkilileri tarafından yapılan maliyet-fayda analizinin ardından öneri ve gizlice reddedilmesi, Obama yönetimini milyonlarca Amerikalıyı potansiyel olarak etkileyebilecek bir güvenlik bildirimini üç yıldan uzun süredir gizlemek gibi zor bir duruma soktu."

IAOMT ve diğerleri adına, dilekçeye FDA'nın yanıt vermesini zorunlu kılan bir Mahkeme emri aldım. Mart 2014'te Columbia Bölgesi ABD Bölge Mahkemesi'nde böyle bir yanıt verilmesini zorunlu kılmak için bir dava açtım. Kısa bir süre sonra FDA bir yanıt hazırlamayı kabul etti. Politika Komiser Yardımcısı Leslie Kux tarafından sunulan ve imzalanan 27 Ocak 2015 tarihli yanıt dilekçeyi reddetti. FDA, diş amalgamının kullanımını anlamlı bir şekilde kısıtlamayı reddetti, cıva dolgularını Sınıf III'e yerleştirmedi ve diş hastalarının gerçekten bilinçli kararlar alabilmeleri için halka anlamlı ve ilgili bilgiler sunmadı. Dahası, 2010 Bilimsel Danışma Paneli tarafından belirlenen duyarlı alt popülasyonların hiçbirinde diş amalgamlarının kullanımını kısıtlamadı. Yanıt, dilekçede sunulan bilimsel çalışmaları yanlış bir şekilde eleştirmeye, FDA'nın duruşunu desteklemek için bilimsel çalışmalara yanlış ve eksik atıfta bulunmaya ve risk değerlendirmesinin önemi konusunda çok az bilgi göstermeye odaklandı.

Aslında, 1. sayfada Bayan Kux, "Diş amalgamının riskini değerlendirmede temel soru, diş amalgamından salınan cıva buharı seviyelerinin zararlı olup olmadığı veya olumsuz sağlık etkileriyle ilişkili olup olmadığı ve eğer öyleyse, hangi ölçüde olduğudur." (Bkz. Ek VI, FDA Yanıtı ve Ek VII FDA Kabulü) Oysa, amalgam dolgularından günde 24 saat 'gaz çıkaran' türden elemental cıvanın bir nörotoksin olduğu ve bu nedenle EPA ve ASTDR'nin amalgam dolgulu bireylerde kolayca aşılabilen REL'ler belirlediği biliniyor (daha sonra derinlemesine tartışılacak) ve bu da 'Merkezi Soru' - Amalgam dolgulu Amerikalılar, bu nörotoksine yıllarca maruz kalma anlamına gelebilecek şekilde günlük olarak bu sınırları aşıyor mu? Sunulacağı gibi, kanıtların ağırlığı ağırdır. Ancak, FDA'nın kesin kanıt gösterecek prospektif randomize kontrollü çalışmaların gerekli olduğu beklentisi kötü düşünülmüştür, çünkü bu tür çalışmalar etik dışı olacaktır ve bu tür çalışmalar federal hükümet tarafından finanse edilmemiştir. Leslie Kux'un yanıtında FDA'nın "uzun vadeli sağlık sonuçlarına ilişkin klinik bilginin sınırlı olduğu veya hiç bulunmadığı" ve "daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulduğu" yönündeki tekrarlayan ifadelerine rağmen, finansman fırsatları mevcut değil.

FDA'dan Leslie Kux, 2015 tarihli yanıtında amalgam dolgularla ilgili olarak şunları söylüyor: "Klinik durumlarda geniş bir uygulama yelpazesine sahiptir, kullanımı kolaydır ve kullanım tekniği ve ağız koşullarındaki değişikliklere nispeten duyarsızdır. Ayrıca yüksek mukavemet, dayanıklılık ve kenar bütünlüğü sağlar; bu özellikler tekrarlayan çürükleri önlemeye yardımcı olabilir." Eğer öyleyse, bu ifadeler artık doğru değildir; kompozit dolguların amalgamlara göre üstünlüğünü açıkça gösteren çok sayıda kanıt mevcuttur. Bkz. Ek II.

FDA'dan Leslie Kux, çocuklarda amalgam güvenliğine ilişkin FDA'nın Nihai Kuralını dayandırdığı 'tek' çalışma olarak ciddi şekilde eleştirilen orijinal Casa Pia Çocuk Araştırmasını sergiliyor. Bkz. Ek VIII Casa Pia Çalışması ile ilgili eleştirilerin ve yeni bulguların bir özeti için. Bilimsel verileri çarpıtıyor, FDA'nın duruşunu destekleyen bilimsel verilerdeki eksiklikleri küçümsüyor ve 2008 tarihli Barreguard ve arkadaşlarının çalışmasını anlatırken olduğu gibi saçma sonuçlar ortaya koyuyor: "New England deneyinde,^[10] Çocuk gruplarına 6-8 yaşlarında amalgam veya kompozit restorasyonlar yerleştirildi ve 5 yıl boyunca takip edildi. Sonuçlar, mikroalbüminüri seviyelerinin [böbrek glomerüler hasarının bir biyobelirteci] amalgam tedavi grubunda daha yüksek olmasına rağmen, böbrek hasarının diğer üç biyobelirtecinin seviyelerinin amalgam ve kompozit restorasyon grupları arasında farklı olmadığını gösterdi. Amalgamlı çocuklarda böbrek hasarının bir biyobelirtecinin yüksek olduğunu, diğer biyobelirteçler yüksek olmadığı için mi görmezden geleceğiz?

FDA'dan Leslie Kux, 2015 tarihli yanıtında tekrar tekrar "FDA ayrıca, çok sayıda amalgam dolgulu yüzeye sahip amalgam hastalarının mevcut REL'lerin üzerinde günlük cıva buharı dozlarına maruz kalabileceklerine inansa da, bunun tek başına diş amalgamının olumsuz sağlık etkilerine yol açacağı anlamına gelmediğine inanmaktadır." şeklinde ifadeler kullanmıştır. Bu tür ifadeler, Leslie Kux ve FDA'nın REL'lerin neden belirlendiğini, neden önemli olduğunu ve neden uygulanması gerektiğinin özünü görmezden gelmeyi tercih ettiğini açıkça ortaya koymaktadır. Örneğin, EPA'nın Entegre Risk Bilgi Sistemi'nde (IRIS), Cıva, element; CASRN 7439-97-6'da, bu sınırların neden ve nasıl türetildiğini açıklayan aşağıdaki bilgiler bulunabilir: "İnhalasyon Referans Konsantrasyonu (RfC) ... hücresel nekroz gibi belirli toksik etkiler için eşik değerlerinin mevcut olduğu varsayımına dayanmaktadır. İnhalasyon RfC'si, hem solunum sistemi (giriş kapısı) hem de solunum sistemine çevresel etkiler (solunum dışı etkiler) için toksik etkileri dikkate alır. mg/m² cinsinden ifade edilir.³Genel olarak RfC, insan nüfusunun (hassas alt gruplar dahil) yaşam boyu önemli bir zararlı etki riski taşımaması muhtemel günlük solunum maruziyetinin tahminidir (belirsizlik derecesi muhtemelen bir büyüklük mertebesindedir). Solunum RfC'leri, İnhalasyon Referans Dozlarının Geliştirilmesine İlişkin Geçici Yöntemler'e (EPA/600/8-88/066F Ağustos 1989) ve ardından İnhalasyon Referans Konsantrasyonlarının Türetilmesi ve İnhalasyon Dozimetrisinin Uygulanmasına İlişkin Yöntemler'e (EPA/600/8-90/066F Ekim 1994) göre türetilmiştir. Cıva hakkındaki bu IRIS, bir dizi bilimsel çalışma tarafından türetilmiş ve desteklenmiştir.^[11] – FDA bunların hepsini görmezden gelmeyi tercih etti.

Mayıs 2019'da FDA, düzenleyici karar alma süreçlerini bilgilendirmek için Amerikan halkından amalgam da dahil olmak üzere tıbbi cihazlar konusunda görüş istedi. FDA'ya tıbbi cihazlar hakkında gelen 278 yorumdan 244'ü amalgamla ilgiliydi. Hiçbiri amalgam kullanımını onaylamadı ve çoğu yasaklanmasını talep etti veya neden yasaklanması gerektiğini açıkladı. Amalgamla ilgili kişisel deneyimlerinden bahsettiler. Hastalıklarından bahsettiler. Amalgam dolgularının neden olduğu hastalıklar yüzünden hayatlarının yıllarını, hatta bazen tüm hayatlarını mahvettiklerinden bahsettiler.^{^[12]}

2019 yılının Kasım ayında, FDA'ya metal implantlarla ilgili bilimsel konularda tavsiyelerde bulunmak amacıyla bir FDA toplantısı daha düzenlendi.^{^[13]} İki günlük toplantının bir günü diş amalgam dolgularının tartışılmasına ayrıldı. Toplantı öncesinde, FDA ve uzman paneli için amalgam dolgularına ayrılmış 186 sayfalık bir belge hazırlandı. Diş Amalgamındaki Cıva ile İlgili Bildirilen Olumsuz Sağlık Etkilerine İlişkin Epidemiyolojik Kanıtlar: Sistematik Bir Literatür (2010 – Günümüz)Belgede, 2009 FDA toplantısından bu yana yürütülen çalışmalar ve FDA'nın bu konuda vardığı sonuçlar sunulmaktadır. İlginç bir şekilde, perinatal ölüm ile hamilelik sırasında diş amalgamına maruz kalma arasında endişe verici bir bağlantı olduğunu gösteren bir çalışma belgede yer almamaktadır.^{^[14]} (Bkz. Ek X, FDA'nın bu ve diğer eksiklikler için yaptığı ihmaller) Belgeden çıkarılan bir başka çalışma, 600 diş hekiminin sağlık durumunu, önemli değişkenleri kontrol ederek diş hekimi olmayan bir grupla karşılaştırmıştır. Karşılaştırma, eczane kullanımlarına erişim esas alınarak yapılmıştır. Çalışma, diş hekimlerinin nörolojik ve kardiyovasküler hastalıklar da dahil olmak üzere birçok hastalık için diş hekimi olmayanlara göre önemli ölçüde daha fazla ilaç kullandığını ortaya koymuştur. Bu ve 2019'dan beri yürütülen diğer epidemiyolojik çalışmaların tam açıklaması Ek XI'de yer almaktadır.

FDA, 2019 raporunun Yönetici Özeti'nde şu sonuca varmıştır: "...mevcut kanıtlar, diş amalgamındaki cıva ile bildirilen olumsuz sağlık etkileri arasında nedensel bir ilişki olduğunu desteklemek için yetersizdir. Bu, diş amalgamının genel nüfus için bir sağlık riski oluşturmadığı sonucuna varan son SCENIHR raporu (2015, Avrupa Birliği) gibi diğer bilimsel kuruluşların değerlendirmeleriyle tutarlıdır..." FDA tarafından atıfta bulunulan bu SCENIHR değerlendirmesi artık geçerli değildir (Bkz. Ek XII). Bu nedenle, FDA, SCENIHR'in artık cıva ve amalgam dolgularının tehlikelerini kabul ettiğini ve bunların tüm Avrupa Birliği'nde ve diğer birçok ülkede yasaklandığını dikkate almalı ve buna saygı duymalıdır (Bkz. Ek XIII).

Kasım 2019'daki FDA toplantısından önce 186 kamuoyu yorumu alındı; bunların çoğu bilim insanları, birçoğu da cıva toksisitesi çekenler tarafından sunuldu. Toplantıya bireyler ve özel ilgi gruplarının üyeleri katıldı ve konuşma yaptı. Amalgamlarla ilgili yorumların çoğu ve ADA temsilcisi hariç tüm amalgam konuşmacıları, amalgam kullanımına düzenleme getirilmesi çağrısında bulundu. FDA'nın amalgam konusundaki önceki duruşundan taviz vermeyeceğini açıkça ortaya koyan XNUMX sayfalık belgeye rağmen, toplantının sonunda uzman panel üyelerinin çoğu cıvalı amalgam dolgularının altın çağını geride bıraktığı konusunda hemfikir oldu. Panel üyelerinden Dr. Jason Connor şunları söyledi: "Bugün piyasaya çıkan bir ürün %50 oranında toksik bir maddeden yapılmış olsaydı ve biz bunu çoğunlukla dezavantajlı gruplarda kullanacak olsaydık, toplantı yapmazdık. FDA bunu onaylamazdı."

Uzmanlar panelinin genel kanısı, amalgam için bir tür düzenleme yapılması yönündeydi. Ancak FDA Başkanı Dr. Raj Rao bu görüşü görmezden geldi. Hatta, amalgamın güvenli olmadığını söylemek için yeterli kanıtımız olmadığını belirten birkaç yorumu arasında (ve bu panel üyeleri tarafından reddedildi), "[belki de] balıklardaki cıva seviyelerine ilişkin FDA duyuruları, balıklardaki, diş amalgamlarındaki ve genel olarak çevredeki cıvanın genel potansiyel etkilerine dair daha kapsamlı bir duyuru olacak şekilde yeniden ele alınabilir. Bu, üzerinde çalışılması gereken bir konu olabilir." ifadelerini kullandı. Toplantının video yayınına erişim artık kamuya açık değil, ancak FDA'nın arşivlerinde buna erişimi olduğu kesin. Dr. Rao'nun açıklaması 2. Gün, 6:27. Saatte bulunabilir.

FDA, orijinal duruşuna sadık kalacaksa, neden bu önemli toplantıyı düzenleme ve panelde yer almaları için saygın uzmanları davet etme zahmetine girsin ki? Belki de FDA toplantısı, FDA toplantısından iki haftadan kısa bir süre sonra yapılması planlanan Minamata Cıva Sözleşmesi'nin üçüncü toplantısının etkisiyle gerçekleşmişti. Minamata Sözleşmesi Toplantısı'nın amaçlarından biri, daha önce kararlaştırılan dünya çapında amalgam azaltımının tamamen ortadan kaldırılacak şekilde revize edilip edilmeyeceğini değerlendirmekti.

Minamata Kongresi toplantısı, Amerikan Diş Hekimleri Birliği'nin (ADA) bir ay önce yayınladığı yoruma kesinlikle ilham kaynağı oldu. Ekim 2019'da yayınlanan ADA yorumunun genel fikri, amalgam kullanımının yasaklanmasının çok kötü bir fikir olacağı yönündeydi.^{^[15]} Yazarlar, aşamalı olarak kaldırmanın neden "erken ve verimsiz" olacağına dair sundukları çeşitli gerekçeler arasında, "[amalgam dolgulara] daha üstün alternatiflerin kamu sektörüne ulaşmadığını" belirtiyorlar. Bu yanlış bir ifadedir (Bkz. Ek II). Yazarlar ayrıca kompozitlerin diş hekimleri için yerleştirilmesinin çok zor olduğunu da ima ediyorlar. Eğer bu doğruysa, zorlamadan, neden tüm Amerikalı diş hekimlerinin %50'sinden fazlası artık amalgam kullanmıyor? 10 yıl boyunca yapılan bir ankete göre ABD'de diş hekimlerinin yarısından fazlası amalgam dolgu yapmıyor ve bu durum eyaletten eyalete değişiklik gösteriyor.^{^[16]} Ayrıca, kırsal kesimdeki diş hekimlerinin en çok amalgam yerleştirdiği, banliyölerdeki diş hekimlerinin ise en az yerleştirdiği gibi, bölgeye göre de değişiklik göstermektedir. Daha yeni bir çalışma da bu bulguları doğrulamıştır.^{^[17]} ABD'deki diş hekimlerinin yaklaşık yarısı, daha ucuz ve daha kolay yerleştirilebilen ve diş hekimi için daha fazla kar sağlayan amalgamları yerleştirmiyorsa, diğer yarısının görmezden gelmeyi tercih ettiği neyi biliyorlar? Hala kullanan %50'den daha yetenekli olduklarını mı varsaymalıyız? Avrupalı diş hekimlerinin Amerikalı diş hekimlerinden daha yetenekli olduğunu mu varsaymalıyız? Çünkü diş amalgamı tüm AB ülkelerinde ve birçok başka ülkede yasaktır (Bkz. Ek XIII). Büyük olasılıkla, bu belgeyi okuyan herkes amalgam kullanmayan bir diş hekimine gidiyordur. Sonuçta, bunu herkes için istemez miyiz?

Son olarak, 24 Eylül 2020'de FDA web sitesinde 'tavsiyeler' yayınladı Cıva içeren amalgam dolgu malzemelerinin, amalgamlardan kaynaklanan cıva maruziyetinin neden olabileceği potansiyel olumsuz sağlık etkilerine maruz kalma riski daha yüksek olabilecek belirli gruplara uygulanmaması gerekmektedir. Bu gruplar şunlardır:

Gebe kadınlar ve gelişmekte olan fetüsleri;
Hamile kalmayı planlayan kadınlar;
Emziren kadınlar ve yeni doğan çocukları ve bebekleri;
Çocuklar, özellikle altı yaşın altındakiler;
Önceden nörolojik hastalığı olan kişiler;
Böbrek fonksiyonları bozuk olan kişiler; ve,
Civa veya diş amalgamının diğer bileşenlerine karşı bilinen yüksek duyarlılığı (alerjisi) olan kişiler.

Açıklanan duyarlı alt popülasyonların, 2010 Bilimsel Danışma Paneli tarafından açıklanan alt popülasyonlarla hemen hemen aynı olduğunu ve 2009'daki Dilekçemde koruma talep ettiğim alt popülasyonlara çok benzediğini unutmayın. Ek XIV'te, ABD vatandaşlarının %85'inin, yani 295,205,000 milyon insanın bu kategorilere girdiği ve FDA'ya göre amalgam dolgularından dolayı risk altında olduğu belirtiliyor.

FDA'nın amalgam dolgular konusundaki yeni tutumunun ardından, IAOMT ve ADA, FDA'nın amalgam dolgular konusundaki mevcut duruşuna ilişkin kendi tutumlarını yansıtan basın açıklamaları yayınladı. IAOMT, bu materyalin kullanımının kaldırılması çağrısında bulunmaya devam etti. ADA, "FDA tavsiyesinde belirtilen yeni bir bilimsel kanıt olmadığını" vurguladı. Bu doğru olsa da, ADA, FDA'nın bu materyale ilişkin düzenlemelerinin tüm geçmişini anlamıyor gibi görünüyor. Yukarıda açıklandığı gibi, 2010 Bilimsel Danışma Paneli, yayınlanan bilimsel verilere dayanarak korunmaya ihtiyaç duyan alt popülasyonları belirledi. önce Bu duruşmalar. FDA'nın tutum değişikliğini haklı çıkarmak için yeni bilimsel veriler üretmeye gerek yoktu; zaten mevcuttu. FDA'nın 2020'de neden on yıllık bir Bilimsel Danışma Paneli pozisyonunu benimsediğini ise henüz bilmiyoruz.

ABD vatandaşlarını koruma görevini yerine getirmediklerini gösteren geçmişe rağmen, FDA'in, Bayan Kux'un da tekrar ifade ettiği gibi, "...kurumun diş amalgamı hakkındaki literatürü ve 2010 panel önerileri ışığında aldığı diğer yeni bilgileri değerlendirmeye devam edeceği ve gerekli görüldüğü takdirde diş amalgamı hakkında daha fazla işlem yapacağı" sözünün arkasında duracağını umuyoruz.

2009 dilekçesinde sunulan ve daha önce Leslie Kux'un cevabıyla FDA tarafından eleştirilen bilimsel verilere ek olarak, buraya şunları ekledik: Ek I 150'den fazla yeni çalışma, cıva amalgamının çeşitli son noktalar ve çeşitli hastalıklar üzerindeki etkilerini açıkça ortaya koymaktadır. Tabloda listelenen yeni epidemiyoloji çalışmalarından bazıları aşağıda daha ayrıntılı olarak açıklanmıştır. Ek XIAmalgamla ilişkili retinal nörotoksisiteyi, hamilelikte amalgam dolgusuna maruz kalmaya bağlı perinatal ölümleri, diş hekimlerinde nöropsikiyatrik ve kardiyovasküler bozuklukların arttığını ve amalgam ile astım ve artrit görülme oranları arasındaki ilişkiyi gösteren bir çalışma.

Ayrıca şunları da ekledik: Ek XV FDA'nın 2019 raporunda yer almayan DNA/RNA çalışmalarını açıklayan. DNA/RNA'daki değişikliklerin genetik bozukluklara, gelişimsel sorunlara ve kanser ve diğer hastalık risklerinde artışa yol açabileceği iyi bilinmektedir. 2019 yılından bu yana bu alanda araştırmalar artmaktadır.

D. Gerekçe Beyanı:

FDA, 28 Temmuz 2009'da, diş amalgamını herhangi bir önemli özel kontrol gerektirmeden ilk kez Sınıf II olarak sınıflandırdığını duyurdu. FDA'nın bu konudaki Nihai Kuralı 4 Ağustos 2009'da yayınlandı. FDA ayrıca, Nihai Kuralını destekleyen bir Ek yayınladı. Bu Ekte, FDA, Eylül 2006'da toplanan Ortak Panellerin önerilerini ele alma girişimlerini açıkladı ve FDA Beyaz Bülteni'nde yer alan amalgam dolgularla ilgili sonuçları reddetti.

Amerikan halkını korumak için, 21 USC § 360f uyarınca, cıvalı amalgam diş dolguları yasaklanmalıdır. Piyasadan kaldırılan diğer cıva bazlı tıbbi ürünlerin aksine, amalgam, FDA'nın güncelliğini yitirmiş ve yetersiz "Sınıf II Özel Kontroller Kılavuzu" kapsamında piyasada kalmaya devam etmektedir.

FDA, kılavuzun güvenlik ve etkililiğini garanti ettiğini iddia etse de, bilinen sağlık risklerini göz ardı ediyor ve güncelliğini yitirmiş verilere dayanıyor. Belge şeffaflıktan yoksun; çocuklarda ve emzirilen bebeklerde cıva maruziyeti hakkında referans alınmamış iddialarda bulunuyor. En önemlisi, FDA bu Özel Kontroller belgesini "öğrenilmiş aracı doktrinini" yanlış yorumlamak için kullanmıştır.

Özel Kontroller kılavuzunun güncelliğini yitirmiş olduğuna bir örnek olarak FDA, "Diş amalgamının, dayanıklılık, marjinal bütünlük, geniş oklüzal yüzeyler için uygunluk ve dayanıklılık açısından faydaları olan etkili bir restoratif malzeme olduğu gösterilmiştir" ifadesini desteklemek için HHS 1993 Bilimsel incelemesini örnek göstermektedir. O zamanlar böyle olmasaydı, otuz yıldan fazla bir süre sonra, bu iddiayı çürütmek için fazlasıyla yeterli kanıt var (Bkz. Ek II).

Özel Kontroller kılavuzunun belirsizliğine bir örnek olarak, endüstriye amalgam etiketlemesinde yer alması gereken bilgiler konusunda rehberlik etmek amacıyla aşağıdaki ifade sunulmuştur: "Diş sayısı ve boyutu, solunum hacimleri ve hızları gibi faktörler göz önüne alındığında, FDA, diş amalgamları olan altı yaşın altındaki çocuklarda tahmini günlük cıva dozunun, tahmini günlük yetişkin dozundan daha düşük olduğunu tahmin etmektedir. Bu nedenle, çocukların maruziyeti, ATSDR ve EPA tarafından belirlenen koruyucu maruziyet seviyelerinden daha düşük olacaktır." FDA, hesaplamaların nasıl yapıldığına dair referanslar sunmadan bu açıklamayı yapmaktadır ve aşağıda göstereceğimiz gibi, FDA bu tür risk değerlendirmeleri yapmamıştır.

FDA ayrıca, ATSDR ve EPA tarafından belirlenen korumayı sağlayacak cıva maruziyet seviyelerinin aşılmasının "...herhangi bir olumsuz etkinin ortaya çıkacağı anlamına gelmediğini" belirtiyor. Bunun sadece belirsiz bir ifade mi yoksa ikiyüzlülük mü olduğunu belirlemek zor.

FDA'nın amalgamın olumsuz sağlık etkilerini reddetmesine bir örnek olarak, FDA şöyle diyor: "Buna ek olarak, diş amalgamına atfedilebilecek anne sütündeki tahmini cıva konsantrasyonu, EPA'nın inorganik cıvaya oral maruziyet için koruyucu referans dozunun çok altındadır. FDA, mevcut verilerin, bebeklerin diş amalgamından gelen cıva buharlarına maruz kalan kadınların anne sütünden olumsuz sağlık etkilerine maruz kalma riski altında olmadığı bulgusunu desteklediği sonucuna varmıştır." Ancak, bebeklerin risk altında olduğuna dair açık kanıtlar mevcuttur (bkz. Ek I, Perinatal, Gebelik ve Üreme kategorileri). FDA, diş amalgamının emziren kadınların bebekleri için bilinen risklerini reddetmekle kalmıyor, aynı zamanda FDA'nın bu sonuca nasıl vardığına dair herhangi bir referans da vermiyor; yani, bu risk değerlendirmesini yapmamışlar.

FDA, yanlış uygulayarak güvenliği daha da zayıflatıyor öğrenilmiş aracı doktrini.^[18] 2009 tarihli dilekçemizin reddedilmesi ve yine Charles G. Brown tarafından sunulan FDA-2015-P-3876, FDA-2016-P-1303, FDA-2016-P-3674 ve FDA-2017-P-2233 numaralı davalara yanıt olarak (bkz. Ekler VI ve XVI), kurum, diş hekimlerinin hastaları amalgam riskleri konusunda bilgilendirmek zorunda olmadıklarını, çünkü bilgili aracılar olarak hareket ettiklerini belirtti. Bu durum, sağlayıcıları hastaları bilinen riskler konusunda bilgilendirmekle yükümlü kılan doktrinle çelişmektedir. FDA'nın en az 7 yıl (2009-2015) süren yaygın yaklaşımı, sorumluluğu diş hekimlerine ve koruyucu diş hekimliği sektörüne kaydırmaktadır.

Özellikle kılavuzda endüstrinin şu tür etiketlemeler sağlaması öneriliyor: UYARI: CIVA İÇERİR. Buharları solunduğunda zararlı olabilir. FDA, hastaların 24 saat boyunca cıva buharına maruz kalmalarının kurbanı olmalarına rağmen bilgilendirilmelerine gerek olmadığını söylüyor. Bilgilendirilmiş onam gerektirmemesi, kamu güvenini ve hasta güvenliğini ihlal ediyor. Bu nedenle, mevcut Özel Kontroller yeterli değil ve cıva amalgamı yasaklanmalıdır.

İkincil bir alternatif ise bunların derhal Sınıf III'e alınmasıdır [12 USC § 360c]. Cıva içeren yara dezenfektanları, idrar söktürücüler, termometreler, aşılar, piller ve veterinerlik maddeleri güvenlik nedeniyle kullanımdan kaldırılmış olmasına rağmen, cıva amalgamları hâlâ vücuda, özellikle de beyne, karaciğere ve böbreklere nüfuz ettiği ağızlara yerleştiriliyor. Diş cıvasını geçmişteki bu modası geçmiş ürünlerden daha güvenli kılan bir sihir yok. Halkın balık ve diğer gıda tüketimi yoluyla cıva maruziyeti konusunda endişelenmesi gerektiği bu çağda, FDA genel nüfusta cıva maruziyetinin baskın kaynağı olan cıva dolgularını yasaklamalıdır.

FDA'nın Nihai Kuralında aşağıdaki gibi birkaç belirgin kusur bulunmaktadır:

FDA'nın dental amalgam sınıflandırmasına ilişkin nihai kararı, literatürün yüzeysel ve yetersiz bir incelemesine dayanmaktadır.
Diş amalgamından kaynaklanan tahmini cıva buharı maruziyeti eksik, kötü oluşturulmuş, kötü tasarlanmış, savunulamaz ve yanlıştır.
Cıva buharı için etkili ve savunulabilir bir risk değerlendirmesi EPA (2004, 1998, 1994) ve Ulusal Bilimler Akademisi (NAC, 2008) ile uyumludur.
FDA, toksikolojik literatürdeki “kanıt ağırlığının” metodik bir analizini kullanmakta başarısız oluyor.
FDA, toksikolojik veritabanının savunulabilir bir düzenleyici referans maruziyet düzeyinin belirlenmesine yol açacak ayrıntılı bir nicel analizini sunmamaktadır.
FDA, referans maruziyet düzeyiyle karşılaştırma yapmak için metodik, şeffaf ve savunulabilir bir maruziyet nicelemesi kullanmada başarısız oluyor.
FDA, ABD'deki amalgam taşıyan nüfusun tamamındaki cıva maruziyetlerinin tam aralığını, genel nüfusu korumak için tasarlanmış ve amaçlanan düzenleyici referans maruziyet düzeyleriyle karşılaştırmaya yönelik savunulabilir bir girişimde bulunmamaktadır.
FDA, yalnızca yetişkinlerde ve en fazla on adet doldurulmuş yüzeye atfedilen maruziyetleri dikkate alıyor, ancak bunun altı yaş ve üzeri çocuklar için de geçerli olduğunu hatalı bir şekilde varsayıyor.
FDA altı yaşından küçük çocukları görmezden geliyor ancak üç yaşındaki çocuklara amalgam dolgu uygulanıyor.
FDA, ondan fazla amalgam yüzeyi olan kişileri görmezden geliyor, ancak yetişkinlerin dişlerinde genellikle yirmi beşe kadar (ve muhtemelen daha fazla) amalgam dolgulu yüzey bulunuyor.
FDA, risk değerlendirmesinden hariç tutulan Amerikalıların sayısını veya yüzdesini belirlemeye yönelik hiçbir girişimde bulunmuyor.
FDA, tüm ilgili yaş gruplarında tüm nüfus genelinde cıva maruziyetinin tam aralığını nicel olarak belirtmeyi ihmal ediyor.
FDA, amalgam taşıyan popülasyonun Çevre Koruma Ajansı'nın (EPA) referans konsantrasyonunu (RfC) ve Toksik Maddeler ve Hastalık Kayıt Ajansı'nın (ATSDR) minimum risk seviyesini (MRL) aşan oranını nicel olarak belirtmeyi ihmal ediyor. Bu iki referans maruz kalma seviyesi, mesleki olarak maruz kalmayan genel popülasyona sağlık koruması sağladığı iddia ediliyor.
FDA, altı yaşın altındaki çocuklarda maruziyeti ölçmeyi ihmal ediyor. Altı yaşın altındaki çocuklar, maruziyete ve olumsuz etkilere karşı en savunmasız yaş grubu olarak kabul ediliyor ve ayrıca amalgam dolgu yapılan bir nüfus grubu.
FDA'nın nihai kuraldaki hesaplamalarının çoğu hatalıdır; bunun bir nedeni de güncel olmayan veya yetkili olmayan bilgi kaynaklarına tedbirsizce güvenilmesidir.
FDA, varsayılan inhalasyon oranı için güvenilir olmayan değerleri kullanıyor; FDA, EPA'nın RfC'sine güveniyor ancak açıklanamaz bir şekilde EPA'yı (1997; 2008) insan inhalasyon oranları konusunda ulusal ve uluslararası alanda en yetkili bilgi kaynağı olarak kabul etmiyor.
RfC ile ilişkili doz ve MRL ile ilişkili doz, çocuklara uygulanacak şekilde yanlış bir şekilde tahmin edilmiştir. Bu dozlar, yalnızca RfC ve MRL'nin dayandığı mesleki çalışmalarda incelenen yaş grubu olan yetişkinler için hesaplanmalıdır.
FDA, civa buharının akciğerlerde %80 oranında emilmesine göre inhalasyon dozunu ayarlamada başarısız oldu.
FDA, RfC ve MRL (ve amalgamdan elde edilen) ile ilişkili iç dozları, değerlendirilen farklı yaş gruplarındaki vücut ağırlıkları arasındaki büyük farklılık nedeniyle vücut ağırlığına göre standardize edememektedir.
FDA'nın açıklamasının aksine, DSÖ Çevresel Sağlık Kriterleri 118 (DSÖ 1991) "[bulmamıştır] ABD yetişkin popülasyonunda genel olarak 1-5 µglday aralığındaki değerlerin tahmin edildiği”Aksine, WHO (1991) şu sonuca varmıştır: “[]Tahmini ortalama günlük alım ve tutma” diş amalgamından 3.8-21 (3-17) idi ug/gün (Parantez içindeki değerler tutulan (emilen) dozu temsil eder (WHO, 1991, Tablo 2).
FDA'nın iddiasının aksine, WHO (2003) "[WHO'nun bildirdiği en yüksek tahminin, yaklaşık 12 amalgam yüzeye sahip orta yaşlı bireyler için günde 30 µg'lık bir doz olduğu" sonucuna varmamıştır (Ref. 22)" Belgenin Yönetici Özetinde (WHO 2003), WHO açıkça "diş amalgamının, amalgam restorasyonlarından günlük alım tahminlerinin değiştiği, potansiyel olarak önemli bir elemental cıva maruziyeti kaynağı oluşturduğunu" belirtmektedir 1 ila 27 µg/gün.”
Dişlerin 5'e kadar yüzeyi olduğunu ve her bir yüzey kaplamasının bir 'dolgu' oluşturduğunu göz önünde bulundurarak, tek bir dişe en fazla 5 amalgam dolgu uygulanabilir.

FDA'nın diş amalgamından kaynaklanan cıva maruziyetini tahmin etme yöntemine dayanarak ve RfC'nin doğru bir şekilde türetildiği varsayılarak, RfC'yi aşmak için gereken dolgu sayısı şöyledir:

3-6 yaş arası çocuk – 2 dolgu
6-11 yaş arası çocuk – 2 dolgu
12-19 yaş arası gençler - 3 dolgu
Yetişkinler – 7 dolgu

FDA'nın amalgamdan kaynaklanan cıva maruziyetini tahmin etme yöntemine dayanarak ve MRL'nin doğru bir şekilde türetildiği varsayılarak, MRL'yi aşan dolgu sayısı şu şekildedir:

3-6 yaş arası çocuk – 2 dolgu
6-11 yaş arası çocuk – 2 dolgu
12-19 yaş arası gençler - 4 dolgu
Yetişkinler – 5 dolgu

FDA, aşağıdaki Amerikalıların cıva maruziyetini yetersiz bir şekilde ölçmüş veya bu hususu tamamen göz ardı etmiştir:

Üç ve dört yaşlarında amalgam dolgulu dişlere sahip 428,000 Amerikalı çocuk ve bu çocuklardan 260,000'inin amalgam dolgularından kaynaklanan MRL eşdeğer cıva dozunu aşacağı ve 61,000 çocuğun RfC eşdeğer cıva dozunu aşacağı tahmin ediliyor.
Beş ila on bir yaşları arasında, bir ila on altı arasında amalgam dolgulu dişe sahip 11,386,000 Amerikalı çocuk. Bu çocuklardan 5,909,000'i amalgam dolgularından kaynaklanan MRL eşdeğer cıva dozunu, 3,205,000'i ise cıva buharından kaynaklanan RfC eşdeğer dozunu aşacaktır.
FDA'nın diş amalgamından kaynaklanan cıva maruziyetlerini kesin olarak ölçmeyi gereksiz gördüğü, on iki ila on dokuz yaşları arasında, bir ila yirmi iki dolgulu dişe sahip 19,856,000 Amerikalı genç. Bu gençlerden 6,378,000'i amalgam dolgularından kaynaklanan MRL eşdeğer cıva dozunu, 2,965,000'i ise RfC eşdeğer cıva dozunu aşacaktır. Yine bu yaş grubunda, yaklaşık üç milyon kişinin ondan fazla dolgulu dişi olacaktır; bu sayı, FDA'nın Nihai Kural'ında bile dikkate aldığı amalgam dolgulu diş sayısından (ve ilişkili dozlarından ve potansiyel sağlık etkilerinden) daha fazladır.
Amalgam dolgulu bir ila yirmi beş dişi olan 118 milyona kadar yetişkin Amerikalı. Bunlardan 43,550,000'i amalgam dolgularından kaynaklanan MRL eşdeğer cıva dozunu, 21,682,000'i ise RfC eşdeğer cıva dozunu aşacak. Yine bu yaş grubunda, yaklaşık 44 milyon kişinin ondan fazla dolgulu dişi olacak; bu sayı, FDA'nın Nihai Kural'ında bile dikkate alınan amalgam dolgulu diş sayısından (ve ilişkili dozları ve olası sağlık etkilerinden) daha fazla.
FDA Nihai Kuralı'nda göz ardı edilen genç yaş grupları ile yine FDA Nihai Kuralı'nda göz ardı edilen ondan fazla dolgulu dişi olanlar arasında toplamda yaklaşık 48 milyon Amerikalı FDA tarafından değerlendirme dışı bırakılıyor.

FDA, EPA RfC veya ATSDR MRL'nin yetersizliğini ve geçersizliğini kabul etmede veya düzeltmede başarısız oldu:

EPA, cıva buharını bir nörotoksin olarak sınıflandırıyor ancak RfC henüz EPA'nın (1998) nörotoksinlerin değerlendirilmesine ilişkin kılavuzuna veya Ulusal Bilimler Akademisi (NAS 2008) tarafından sağlanan kılavuza uyacak şekilde revize edilip güncellenmedi.
EPA, 2002 yılı gibi erken bir tarihte cıva buharının toksisitesi konusunda önemli yeni literatürün mevcut olduğunu kabul etti; FDA, EPA'nın RfC'yi revize etme ve yeni literatürü yeni ve önemli çalışmaların eksikliğinin "kanıtı" olarak ele alma konusundaki eylemsizliğini uygun şekilde gerekçelendiremez.
EPA (1995) ve ATSDR (1999) tarafından yapılan incelemeler, FDA'nın da belirttiği gibi yeni değil; EPA RfC, artık otuz yıl kadar eski olan 1995'ten sonraki hiçbir literatüre atıfta bulunmuyor. İlginç bir şekilde, ATSDR'nin Cıva Toksikolojik Profiline bir avuç yeni atıf eklenmiş, ancak bunlar sadece birkaçı ve sadece amalgamların güvenli bir diş malzemesi olduğunu destekleyenler. En son bilgilere, cıva ve/veya amalgamların güvenliğini incelemeyi amaçlayan birkaç fonlu çalışmayı gösteren bir tablo eklenmiştir. Fonlu çalışmalardan hiçbiri aktif görünmemektedir.
FDA, Temmuz 2009'a kadar ilgili literatürü incelediğini iddia ediyor ancak Sağlık Kanada'yı (2006), Richardson'ı bulamıyor ve ark. (2009), Ratcliffe ve ark. (1996) ve aşağıda tartışılan diğer birçok ilgili çalışma ve rapor.
FDA, cıva buharı ve klor gazına eş zamanlı maruz kalmanın yaşandığı klor alkali tesislerindeki işçiler üzerinde yapılan çalışmaların, mesleki olmayan Hgº maruziyeti için referans maruziyet düzeylerinin belirlenmesinde geçersiz olduğunu kabul edemedi.
Çok sayıda hakemli çalışmada cıvanın Alzheimer Hastalığı, şiddetli otizm, multipl skleroz (MS), amiyotrofik lateral skleroz (ALS) ve Parkinson Hastalığı (PD) gibi daha yaygın nörolojik bozuklukların olası nedeni olduğu belirlenmiştir. Cıva ayrıca işitme kaybına, periodontal hastalığa, böbrek fonksiyon bozukluğuna ve alerjiye de neden olur.
FDA, Ulusal Çevre Koruma Yasası'nı ihlal ederek bir çevresel etki çalışması veya en azından bir çevresel değerlendirme hazırlamayı başaramadı.

1. Giriş

FDA'nın amalgam hakkındaki nihai kararı, cıva buharının sağlık etkileri üzerine literatürün yüzeysel bir incelemesine ve diş amalgamından kaynaklanan cıva buharı maruziyetine ilişkin tahminlere dayanmaktadır. Bunların her ikisi de eksik, kötü hazırlanmış, kötü düşünülmüş ve yanlıştır. Bir "risk değerlendirmesi" olduğu iddia edilse de, belgelerde böyle bir şey yoktur. Etkili ve savunulabilir bir risk değerlendirmesi, profesyonel risk değerlendirme topluluğu tarafından onaylanan ve benimsenen uygulama standartlarına uygundur. Bu uygulama standartları, ABD Çevre Koruma Ajansı (EPA) (2004, 1998, 1994) ve ABD Ulusal Bilimler Akademisi (ABD NAC, 2008) tarafından açıkça sunulmuş ve belgelenmiştir. Bu uygulama standartları şunları gerektirir: 1) toksikoloji literatürünün 'kanıt ağırlığının' metodik bir analizi; 2) savunulabilir bir düzenleyici referans maruziyet seviyesinin belirlenmesine yönelik olarak söz konusu toksikoloji veritabanının ayrıntılı bir nicel analizi; ve 3) söz konusu referans maruziyet seviyesiyle karşılaştırma için metodik, şeffaf ve savunulabilir bir maruziyet nicelleştirmesi. Bu üç kritik adım da FDA'nın nihai kuralında yer almamaktadır.

2. Savunulabilir düzenleyici risk değerlendirmesi nedir?

Diş amalgamının etkili ve savunulabilir bir risk değerlendirmesi, genel popülasyonda cıva buharına maruz kalmanın ayrıntılı bir nicel analizini gerektirir. Ancak FDA, yalnızca ortalama veya tipik maruz kalma seviyelerine atıfta bulunarak, 1993'ten önceki tarihli incelemelere atıfta bulunurken, kendileri de yalnızca daha eski incelemelere atıfta bulunmaktadır.

Kimyasal maruziyet için tipik ve savunulabilir bir düzenleyici risk değerlendirmesi, bu maruziyeti genel nüfusun tamamında ve özellikle de ABD nüfusunun "makul ölçüde maksimum maruz kalan" kısmında ölçecektir; sadece tanımlanmamış ortalama veya tipik bir bireyde değil. Bunu başarmak için, genel nüfusun tüm üyeleri arasında söz konusu kimyasal maruziyetin aralığına (minimumdan maksimuma) ilişkin verilere ihtiyaç vardır. Ne yazık ki, diş amalgamından kaynaklanan cıva buharı maruziyetiyle ilgili olarak, FDA, ABD nüfusunun en fazla maruz kalan üyelerindeki -dişlerinde yirmi beşe kadar amalgam dolgulu yüzey bulunanlar- maruziyeti ölçememektedir. FDA, yalnızca on adede kadar amalgam dolgusu olanları dikkate almaktadır.

Dahası, savunulabilir bir risk değerlendirmesi, ABD nüfusunun tüm kesimlerini kapsar. Ancak FDA, 3 yaş gibi küçük yaştaki çocuklara bile amalgam dolgu yapıldığı ve bunun sonucunda bu kaynaktan gelen cıva buharına maruz kaldıkları bilinmesine rağmen, altı yaşın altındaki çocuklarda cıva maruziyetini ölçmeye hiçbir zaman çalışmamıştır. Bu gözetimin önemi, cıva buharı gibi nörotoksik ajanlar için risk değerlendirme kılavuzunun (bkz. USEPA 1998), büyüyen ve gelişen beynin nörotoksinlerin etkilerine duyarlılığı nedeniyle nörotoksisitenin belirgin olacağı bebek ve küçük çocukların özellikle dikkate alınmasının önemini belirtmesiyle daha da artmaktadır.

Böyle bir maruziyet değerlendirmesinin mümkün ve uygulanabilir olduğunu göstermek için, Kanada hükümeti, diş amalgamının risk değerlendirmesinde (Health Canada, 1995), Kanada nüfusunda cıva dolgularının yaygınlığı konusunda açık ve şeffaf davrandı; yetişkinlerin dişlerinde 25'e kadar dolgulu yüzey bulunurken, 3 yaşındaki çocukların bile amalgam dolguları vardı. Sağlık Kanada ayrıca, maruziyetleri tahmin etmek için kullanılan yöntemlerde açıktı, beş ayrı yaş grubunun her biri (yani, yürümeye başlayan çocuklar, çocuklar, gençler, yetişkinler ve yaşlılar) için dolgulu yüzey başına cıva buharı maruziyetinin tahminlerini sağladı. Sağlık Kanada, 10'dan fazla dolgusu olan kişilerde maruziyeti belirlemeyi ihmal etmediği gibi, 6 yaşından küçük çocukları da dikkate almadı. Bu iki husus da FDA tarafından nihai kuralında ihmal edildi.

3. Uygun bir risk karakterizasyonu nedir? (Maruziyetler hangi referans seviyeleriyle karşılaştırılmalıdır?)

FDA, mesleki olarak maruz kalmayan kişilerin korunması için elde edilen referans hava konsantrasyonlarının, amalgamın oluşturduğu potansiyel risklerin değerlendirilmesinde genel nüfus için kullanılması gerektiği konusunda hemfikir gibi görünse de (FDA Nihai Kuralından: "Bu referans değerleri... “Çocuklar gibi potansiyel olarak hassas popülasyonlar da dahil olmak üzere, doğum öncesi veya doğum sonrası cıva buharına maruz kalan tüm bireyler için olumsuz sağlık sonuçlarından uzak ve insan sağlığını koruyan kronik veya yaşam boyu solunum maruziyetlerini temsil ettiği düşünülmektedir.”), FDA'nın sunduğu tek karşılaştırma, yetişkinler üzerinde yapılan mesleki çalışmalarda bildirilen etkiler ve maruz kalma seviyeleriyle ilgilidir. Genel ABD nüfusunda diş amalgamı kullanımından kaynaklanan cıva buharına maruziyeti doğru bir şekilde ölçmeye veya bu maruz kalma seviyelerini ABD Çevre Koruma Ajansı (EPA, 1995) tarafından yayınlanan referans hava konsantrasyonu (RfC) veya ATSDR (1999) tarafından yayınlanan minimum risk seviyesi (MRL) ile karşılaştırmaya yönelik bir girişimde bulunulmamıştır; her iki referans seviyesi de mesleki olarak maruz kalmayan ABD genel nüfusunun korunması için belirlenmiştir. Öte yandan, Sağlık Kanada (1995), diş amalgamından kaynaklanan cıva buharına maruziyeti, genel nüfusun korunması için özel olarak türetilen böyle bir referans maruz kalma seviyesiyle doğrudan karşılaştırmıştır.^[19]

4. Maruziyet değerlendirmeleri ne kadar ayrıntılı ve kesin olmalıdır?

FDA'nın, diş amalgamından kaynaklanan ortalama cıva maruziyeti konusunda sunduğu kesinlik eksikliği, ayrıca en fazla maruz kalanlar ve altı yaşından küçükler de dahil olmak üzere maruziyet aralığını güvenilir bir şekilde belirleyememesi endişe vericidir. FDA, aşağıdakileri yeterince nicel olarak belirleyememiştir:

• tüm ilgili yaş gruplarında, tüm nüfusun maruz kaldığı tüm maruziyet aralığı;

• FDA tarafından mesleki olarak maruz kalmayan genel nüfusa sağlık koruması sağladığı belirlenen iki referans maruz kalma seviyesi olan ABD EPA RfC ve ATSDR MRL'yi aşan amalgam taşıyan nüfusun oranı;

6 yaşın altındaki çocuklarda maruziyet, maruziyete ve etkilere karşı en savunmasız olduğu düşünülen yaş grubu ve amalgam dolgu yapılan nüfus grubudur.

5. EPA RfC ve ATSDR MRL ile İlişkili Dozlar ile Yetişkinler ve Altı Yaş ve Üzeri Çocuklar için FDA'nın İyi Tanımlanmamış Maruz Kalma Düzeyleri

a. RfC ve MRL ile ilişkili dahili dozlar

FDA, Nihai Kuralında RfC ve MRL'yi emilen doza dönüştürmeye çalışır ve aşağıdaki dahili dozları yanlış tahmin eder:

Yaş grubu	RfC ile ilişkili alım (µgs/gün)	MRL ile ilişkili alım (µgs/gün)
Yetişkin	4.9	3.2
5 yaşındaki çocuklar	2.3	1.5
1 Yaşındaki Bebekler	1.7	1.2

FDA, emilen dozları hesaplarken beş temel hata yapıyor.

inhalasyon oranları için güvenilir olmayan değerler kullanır;
Akciğerlerde cıva buharının %80'inin emilimi için solunan dozları ayarlamada başarısız oluyor, bu emilim oranı FDA'nın Nihai Kuralı'nda başka bir yerde kabul edilmiştir;
RfC ve MRL ile ilişkili iç dozları (ve amalgamdan gelenleri) çeşitli vücut ağırlıklarına göre standardize etmekte başarısız oluyor ve göz önünde bulundurulan farklı yaş gruplarında bulunan büyük kilo farklılıklarını hesaba katıyor.
RfC ile ilişkili doz ve MRL ile ilişkili doz yalnızca yetişkinler için türetilmiştir; RfC ve MRL'nin dayandığı mesleki çalışmalarda incelenen yaş grubu; ve
RfC ile ilişkili doz ve MRL ile ilişkili doz, bir dişin tüm yüzeylerinin aynı boyutta olduğu ve dolayısıyla tüm amalgam dolgularının aynı boyutta olduğu varsayılarak türetilir. Ancak bunların hiçbiri doğru değildir. Dişlerin boyutları (azı dişi ve kesici diş) ve bireyler arasında (yetişkin erkek ve 3 yaşında bir çocuk) önemli ölçüde farklılık gösterir; çürüğün boyutu ve gereken amalgam dolgu miktarı da farklılık gösterir.

b. İnhalasyon ve Emilim Oranları

ABD Çevre Koruma Ajansı (EPA) (1997; 2008) tarafından derlenip kapsamlı bir şekilde analiz edilen inhalasyon oranına ilişkin ulusal ve uluslararası düzeyde en güvenilir veri ve bilgilere erişmek yerine, FDA inhalasyon oranlarını yalnızca iki alıntıya dayanarak tahmin etmeyi tercih etti. ABD Çevre Koruma Ajansı'nın Maruz Kalma Faktörleri El Kitabı (EPA 1997), yetişkin inhalasyon oranının erkekler ve kadınlar için toplamda 13.25 m3/gün olduğunu belirlemek için yirmi bir temel ve güvenilir çalışmayı incelemektedir. Bu, FDA'nın güvenilir olmayan 16.2 m3/gün tahmininden önemli ölçüde daha düşüktür.

FDA, Nihai Kuralının 8. sayfasında cıva buharı için solunan emilim oranının %80 olduğunu kabul ediyor, ancak RfC ve MRL'ye dayalı emilen dozları hesaplarken bu faktörü hesaba katmıyor. Bunun yerine FDA, solunan cıva buharının %100 emildiğini varsayıyor. Bu hata, izin verilen dozu olması gerekenden yanlışlıkla daha yüksek bir değere itiyor.

c. Vücut Ağırlığını Hesaba Katmak İçin Standardizasyon

FDA'nın varsayılan cıva buharı dozunun (1 ila 5) herhangi bir şekilde karşılaştırılmasını yapmak için µgs (yedi ila on dolum başına) EPA RfC veya ATSDR MRL'ye (0.3) göre µgs/m3 ve 0.2 µgs/m3) hem maruz kalma tahminlerini hem de referans maruz kalma seviyelerini aynı birimlere dönüştürmek gerekir. Bunu yapmak için her ikisinin de emilen, ağırlıkça standardize edilmiş dozlara dönüştürülmesi gerekir. µgs/kg vücut ağırlığı/gün.

EPA RfC ile cıva buharı için ilişkili iç doz (0.3) µgs/m3), RfC'nin dayandığı mesleki epidemiyoloji çalışmasında incelenen popülasyon grubu olan yetişkinlerde inhalasyon hızı ve vücut ağırlığı dikkate alınarak ve %80 emilim için ayarlanarak belirlenebilir. ABD EPA'ya göre, yetişkinlerde ortalama inhalasyon hızı 13.25 m3/gündür (EPA, 1997; erkek ve kadın ortalaması) ve ortalama yetişkin vücut ağırlığı 71.8 kg'dır (EPA 1997; erkek ve kadın ortalaması). Solunan cıva buharının %80'inin emildiği varsayıldığında (FDA'nın Nihai Kuralında varsayıldığı gibi), RfC ile ilişkili dahili referans dozu: (0.3 µgs/m3 x 13.25 m3/gün X %80)/71.8 kg = 0.044 µgs/kg vücut ağırlığı/gün. 0.2 MRL için µgs/m3, eşdeğer dahili MRL ile ilişkili referans dozu benzer şekilde 0.03 olarak türetilirµgs/kg vücut ağırlığı/gün.

6. Diş Amalgamından Kaynaklanan Cıva Maruziyeti

FDA, diş amalgamından emilen cıva maruziyetinin 1 ila 5 arasında iyi tanımlanmamış ve kanıtlanmamış bir tahminini aktarıyor µgs/gün, 7 ila 10 amalgam dolgusunun varlığına işaret ediyor. Bu sonuç, Halk Sağlığı Hizmetleri tarafından 1993 yılında yayınlanan bir rapora atfedilmektedir (PHS, 1993). Alıntı yapılan bu rapor, cıva maruziyetinin ayrıntılı bir ölçümünü içermemekte veya uygulamamakta, ancak tahminlerini diğer daha eski raporların incelenmesine dayandırmaktadır. Nitekim PHS (1993), amalgamdan kaynaklanan cıva maruziyeti tahminlerinin 1 ug/gün 29'a kadar µgs/gün (bkz. PHS, 1993, Ek III), ondan fazla amalgam dolgusu olan kişilerin bulunduğu büyük nüfus için daha yüksek tahminlerin uygun şekilde kabul edilmesiyle.

FDA'nın açıklamasının aksine, DSÖ Çevresel Sağlık Kriterleri 118 (DSÖ 1991), "ABD yetişkin nüfusunda genellikle 1-5 µg/gün aralığındaki değerlerin tahmin edildiğini" tespit etmemiştir. Bunun yerine, WHO (1991), diş amalgamından “tahmini ortalama günlük alım ve tutulma”nın 3.8-21 (3-17) µg/gün olduğu sonucuna varmıştır (parantez içindeki değerler tutulan (emilen) dozu temsil eder (WHO, 1991, Tablo 2). FDA'nın iddiasının aksine, WHO (2003), “WHO'nun bildirdiği en yüksek tahminin, yaklaşık 12 amalgam yüzeyine sahip orta yaşlı bireyler için günde 30 µg'lık bir doz olduğu” sonucuna varmamıştır (Ref. 22). Bu belgenin Yönetici Özetinde (WHO 2003), WHO açıkça “Diş amalgamı, amalgam restorasyonlarından günlük alım tahminleri değişen, potansiyel olarak önemli bir elemental cıva maruziyeti kaynağı oluşturmaktadır” demektedir 1 ila 27 µgs /gün".

7. Amalgamdan Kaynaklanan Cıva Maruziyetinin Genel Nüfus İçin Referans Maruziyet Düzeyleriyle Karşılaştırılması

FDA'nın varsayılan cıva buharı dozunun (1 ila 5) herhangi bir şekilde karşılaştırılmasını yapmak için µgs 7 ila 10 dolum başına) EPA RfC veya ATSDR MRL'ye (0.3) göre µgs /m3 ve 0.2 µgs/m3) hem maruz kalma tahmininin hem de referans maruz kalma düzeyinin aynı birimlere dönüştürülmesi gerekir. Bunu yapmak için her ikisinin de emilen, ağırlıkça standardize edilmiş dozlara dönüştürülmesi gerekir. µgs /kg vücut ağırlığı/gün.

Eğer varsayarsak, tartışmak, on amalgam dolgusunun emilen doz olarak günde 5 µg/gün cıva dozu sağladığını (FDA Nihai Kuralı'na göre), ardından bir dolgunun emilen doz olarak 0.5 µg/gün sağladığını µgs/gün. Toksikolojik referans maruziyet seviyeleri ve maruziyet değerlendirmeleri için rutin olduğu üzere, vücut ağırlığına göre standardize edildiğinde, bu günlük doz, farklı ortalama vücut ağırlıklarına sahip farklı yaş grupları için farklı dozları temsil eder. EPA (2008) tarafından sağlanan farklı yaş gruplarındaki vücut ağırlıklarına ilişkin veriler kullanılarak, bu 0.5 ile ilişkili ağırlığa göre standardize edilmiş dozlar µgs/günlük dozlar şunlardır:

Yaş grubu	Vücut ağırlık	Ağırlık standardizasyonu dolum başına doz (sonra FDA)	Dolgu sayısı için EPA RfC'yi aşmak	Dolgu sayısı ATSDR MRL'yi aşmak
3-6 yıl yaşlılar	18.6 kg	0.027 µgs/kg vücut ağırlığı/gün	2	2
6-11 yıl yaşlılar	31.8 kg	0.016 µgs/kg vücut ağırlığı/gün	3	2
12-19 yıl	56.4 kg	0.009 µgs /kg vücut ağırlığı/gün	5	4
Yetişkinler: ≥20 yaş	71.8 kg	0.007 µgs /kg vücut ağırlığı/gün	7	5

FDA'nın on amalgam dolgusuyla ilişkili doz tahmininde haklı olduğu varsayıldığında, bu tablo aşağıdaki sonuçları açıkça göstermektedir:

Vücut ağırlığı (ve yaş) azaldıkça ağırlığa göre standartlaştırılmış doz artar;
Küçük çocuklara (3-6 yaş) uygulanan vücut ağırlığına göre standardize edilmiş doz, yetişkinlere uygulanan vücut ağırlığına göre standardize edilmiş dozun neredeyse dört katıdır; bunun nedeni tamamen bu yaş grupları arasındaki vücut ağırlığı farkından kaynaklanmaktadır;
İki veya daha fazla amalgam dolgusu olan küçük çocuklarda, EPA RfC ve ATSDR MRL ile ilişkili ağırlığa göre standardize edilmiş emilen doz aşılmaktadır;
Yedi veya daha fazla amalgam dolgulu dişi olan yetişkinler RfC'yi aşacak ve beş veya daha fazla amalgam dolgusu olan yetişkinler MRL'yi aşacaktır;
FDA'nın 'güvenli' olarak kabul ettiği yedi ila on dolumluk ortalamanın altında bir doz, tüm yaş gruplarında ABD düzenleyici referans hava konsantrasyonlarıyla ilişkili dozları aşacaktır.

FDA'nın diş amalgamıyla ilişkili riskleri doğru bir şekilde değerlendirmek için gereken kaynaklara ve uzmanlığa sahip olduğundan şüphemiz yok. Ne yazık ki, FDA'nın açık önceliği, diş hekimliğinde cıva kullanımının devam etmesini, halk sağlığı pahasına bile olsa, her ne pahasına olursa olsun savunmaktır. Bu nedenle, FDA'nın ortalama veya tipik cıva buharı maruziyeti tahminini, genel nüfus için güvenli olduğunu gösterdiği referans maruziyet seviyeleriyle geçerli ve savunulabilir bir şekilde karşılaştırmayı reddetmesi şaşırtıcı değildir.

Bu noktada, başka bir risk değerlendirmesi daha yapılmıştır. Richardson ve ark.'nınkine benzer teknikler kullanılarak, Geier ve Geier (2022) tarafından yakın zamanda çeşitli hedeflere ulaşmak için daha yeni ve daha doğru bir risk değerlendirmesi yapılmıştır:

Günlük Hg buharı maruziyetini ölçün;
Cinsiyet, yaş, ırk, doğum yeri ve sosyoekonomik durum gibi demografik yardımcı değişkenlerin cıva buharı maruziyetini nasıl etkilediğini belirleyin;
Çeşitli hükümet güvenlik sınırlarının üzerinde günlük cıva buharı dozu alan yetişkinlerin sayısını belirleyin;
Cinsiyet, yaş, ırk, doğum ülkesi ve sosyoekonomik durum gibi demografik yardımcı değişkenlerin, çeşitli hükümet cıva buharı güvenlik sınırlarının üzerinde cıva buharı dozu alan yetişkinlerin sayısını nasıl etkilediğini belirleyin; ve
Ortalama bir yetişkinin cıva seviyelerinin çeşitli hükümet Hg buharı güvenlik sınırları içinde kalması için izin verilen ortalama amalgam yüzey sayısını belirleyin.

Bu çalışma, Amerikalı yetişkinler arasında amalgamların cıva buharı maruziyetine doğrudan katkısına dair ülke çapında ilk içgörüleri sunmaktadır. 158,274,824-21 yaş aralığındaki 66 kişiden oluşan, kilosu kontrol edilmiş bir yetişkin popülasyonu incelenmiştir. Tüm katılımcıların demografik bilgileri, ağız sağlığı muayeneleri, idrar cıva miktarları, ölçülen vücut ağırlıkları ve ölçülen idrar akış hızları, 2015-2018 NHANES veri tabanından çıkarılmıştır (Bkz. Ek XVII (Bu çalışmanın tüm ayrıntıları için bkz.^[20]

Aşağıdaki tabloda listelenen sonuçlar, ABD'li yetişkinlerin %10.4'ünün amalgam dolgularından kaynaklanan cıvaya EPA güvenlik sınırını, %21.4'ünün ise ATSDR sınırını aştığını göstermektedir. Yukarıda da belirtildiği gibi, Richardson ve ark.'nın 2011 tarihli ve FDA'nın 2010 amalgam güvenlik toplantısında sunulan araştırmasına göre, ABD'li yetişkinlerin %45.7'sinin cıva seviyeleri önerilen güvenlik sınırını aşmaktadır.

Cıva buharı güvenlik sınırları	Kişi sayısı (158,274,824)
ABD Çevre Koruma Ajansı (0.048 μg Hg/Kg/Gün)	10.4% (16,419,510)
ABD Toksik Maddeler ve Hastalık Kayıt Ajansı (0.032 μg Hg/Kg/Gün)	21.4% (33,875,805)
Kanada Sağlık Bakanlığı (0.011 μg Hg/Kg/Gün)	43.9% (66,448,434)
Richardson ve diğerleri (0.010 μg Hg/Kg/Gün)	45.7% (72,257,809)
Kaliforniya Çevre Koruma Ajansı (0.005 μg Hg/Kg/Gün)	54.3% (85,876,060)

8. RfC ve MRL'yi Aşan Cıva Dozları Alan Nüfusun Yüzdesinin Değerlendirilmesi

Daha önce belirtildiği gibi, FDA amalgamdan kaynaklanan cıva maruziyetinin 1 ila 5 arasında değiştiğini belirtmektedir. µgs/gün. Ancak, bu maruz kalma seviyesi yalnızca yetişkinlerde ortalama yedi ila on amalgam dolgulu dişe sahip olmakla ilişkili ortalama maruziyeti temsil eder; bazı yetişkinlerde ise 25'e kadar amalgam dolgusu vardır. Sağdaki resimde en soldaki dişin iki yüzeyinin amalgamla kaplı olduğu, ortadaki dişin dört yüzeyinin ve en sağdaki dişin iki yüzeyinin amalgamla kaplı olduğu gösterilmektedir. FDA ayrıca bu maruz kalma aralığının altı yaş ve üzeri çocuklarda ve yetişkinlerde meydana geldiğini (ve güvenli olduğunu) varsaymaktadır. FDA'nın nihai kuralının, amalgamın ABD nüfusunda cıva buharına maruz kalmanın en büyük tek kaynağı olabileceğini kabul ettiği göz önüne alındığında, FDA'nın amalgamdan kaynaklanan cıva maruziyetine dair daha nicel ve kesin bir analiz yapmamış olması şaşırtıcıdır, özellikle de milyonlarca (onlarca ila yüzlerce) Amerikalıya yerleştirilen milyarlarca dolgu göz önüne alındığında (istatistikler FDA tarafından açıklandığı gibidir).

FDA'nın cevaplaması gereken diğer sorular şunlardır:

Amalgam dolgulu kaç Amerikalı yetişkin, EPA RfC veya ATSDR MRL'den daha yüksek bir doz alıyor?
Altı yaşın altındaki amalgam dolgulu kaç Amerikalı çocuk, EPA RfC veya ATSDR MRL'den daha yüksek doz alıyor?

Bu soruların cevapları aşağıdadır.

Ulusal Diş ve Kraniyofasiyal Araştırma Enstitüsü (NIDCR), NHANES tarafından Amerikan nüfusundaki ortalama dolgulu diş sayısı hakkında toplanan verileri yayınladı (bkz. örneğin, https://www.nidcr.nih.gov/research/data-statistics/dental-caries/adolescents NIDCR, ABD nüfusunda dolgulu dişlere sahip kişi sayısının doğru bir şekilde hesaplanmasını sağlayacak verilere sahiptir. Bu veriler, ABD nüfusundaki dolgulu diş sayısının tamamında cıva maruziyetinin doğru bir şekilde belirlenmesini sağlayacaktır. FDA'nın bu verilerden yararlanmamış olması talihsiz bir durumdur.

Kanada ve ABD arasındaki yaşam standartlarının karşılaştırılabilirliği göz önüne alındığında, bu türetmeler için mevcut Kanada verilerini kullanacağız, çünkü bunlar ABD nüfusundaki diş bakımı/diş sağlığı durumuyla karşılaştırılabilir olacaktır. Kanada Sağlık Bakanlığı'ndan (HC, 1995) elde edilen, amalgam dolgulu çeşitli yaş gruplarının oranına ilişkin verilere ve ABD Nüfus Sayım Bürosu'nun 2009 ABD nüfus sayımı projeksiyonlarına dayanmaktadır (http://www.census.gov/popest/national/asrh/2008-nat-res.html) Amalgam dolgulu Amerikalıların sayısı şu şekildedir:

a. 5.1 ve 3 yaşlarındaki Amerikalı çocukların %4'ine kadarı amalgam dolgulu dişlere sahip olabilir; bu da FDA'nın diş amalgamından kaynaklanan cıva maruziyetini ölçmeyi gereksiz gördüğü 428,000 Amerikalı çocuğu temsil etmektedir. Bu çocuklardan 260,000'i amalgam dolgularından kaynaklanan MRL eşdeğer cıva dozunu, 61,000'i ise RfC eşdeğer cıva dozunu aşacaktır.

b. 40.4 ila 5 yaş arasındaki Amerikalı çocukların %11'üne kadarı amalgam dolgulu dişlere sahip olabilir ve bu da bir ila on altı arasında amalgam dolgulu dişe sahip olabilir. Bu, FDA'nın diş amalgamından kaynaklanan kesin cıva maruziyetini ölçmeyi gereksiz gördüğü 11,386,000 Amerikalı çocuğu temsil etmektedir. Bu çocuklardan 5,909,000'i amalgam dolgularından kaynaklanan MRLe eşdeğer cıva dozunu, 3,205,000'i ise RfC eşdeğer cıva dozunu aşacaktır.

c. 59.3-12 yaş arası Amerikalı gençlerin %19'üne kadarının bir ila yirmi iki dolgulu dişi olabilir; bu da FDA'nın diş amalgamından kaynaklanan kesin cıva maruziyetini ölçmeyi gereksiz gördüğü 19,856,000 Amerikalı genci temsil etmektedir. Bu gençlerin 6,378,000'i amalgam dolgularından kaynaklanan MRL eşdeğer cıva dozunu, 2,965,000'i ise RfC eşdeğer cıva dozunu aşacaktır. Yine bu yaş grubunda, %9'unun (yaklaşık 3 milyon Amerikalı gencin) 10'dan fazla dolgulu dişi vardır; bu sayı, FDA'nın Nihai Kural'ında dikkate alınan amalgam dolgulu diş sayısından (ve ilişkili dozları ve potansiyel sağlık etkilerinden) bile fazladır.

d. Yetişkin Amerikan nüfusunun %52.8'ine kadarının dişlerinde bir ila yirmi beş arasında dolgulu yüzey bulunabilir; bu da FDA'nın diş amalgamından kaynaklanan cıva maruziyetini kesin olarak ölçmeyi gereksiz gördüğü 118 milyondan fazla Amerikalıyı temsil etmektedir. Bunlardan 43,550,000'i amalgam dolgularından kaynaklanan MRL eşdeğer cıva dozunu, 21,682,000'i ise RfC eşdeğer cıva dozunu aşacaktır. Yine bu yaş grubunda, %19.5'inin (yaklaşık 44 milyon Amerikalı) 10'dan fazla dolgulu dişi bulunmaktadır; bu sayı, FDA'nın Nihai Kural'ında dikkate aldığı amalgam dolgulu diş sayısından (ve ilişkili doz ve potansiyel sağlık etkilerinden) bile fazladır.

e. FDA Nihai Kuralı'nda göz ardı edilen genç yaş grupları ile yine FDA Nihai Kuralı'nda göz ardı edilen ondan fazla dolgulu dişi olanlar arasında, yaklaşık 48 milyon Amerikalı, yalnızca cıva dolgularından kaynaklanan ve MRL ve RfC'yi aşan dozlarda cıva almaktadır. FDA, bu ülkede meydana gelen ek çevresel cıva maruziyeti göz önüne alındığında, bu sonuçlar konusunda özellikle endişeli olmalıdır. Laks, ABD nüfusunun toplam cıva maruziyetinin arttığını bildiriyor. "Bu çalışma, ABD nüfusunda zaman içinde ortalama kan iyot-cıva (I-Hg) ("kan inorganik cıva" olarak tanımlanır) tespiti ve I-Hg konsantrasyonunda bir artış olduğunu bildiren ilk çalışmadır." Laks ayrıca, çalışmasının "insan vücudundaki iyot/cıva birikiminin, kronik cıva maruziyetinin, birikiminin ve etkisinin ana hedefleri olan karaciğer, bağışıklık sistemi ve hipofiz bezi için biyobelirteçlerle önemli ölçüde ilişkili olduğunu gösterdiğini" bildiriyor. Kronik cıva maruziyeti, I-Hg birikimi ve I-Hg birikiminin hedefleri için biyokimyasal profil belirteçleri arasındaki bu korelasyonlar, maruziyet ve ilişkili hastalıklar arasında güçlü bağlantılar olduğunu doğrulamaktadır." FDA'nın Nihai Kuralı, çevresel (amalgam olmayan) kaynaklardan elde edilen bu belgelenmiş ek cıvayı dikkate almıyor ve ardından bu toplam cıva yükünü RfC ve MRL ile karşılaştırıyor. Açıkça görülüyor ki, FDA'nın analizi ABD nüfusunun önemli bir kısmı için makul bir güvenlik güvencesi sunamıyor.^[21]

9. Cıva Buharı için RfC ve MRL Güncel Bilgilere Dayanıyor mu?

a. RfC ve MRL Güncelliğini Kaybetmiştir

FDA makalesinin bu bölümünde (9), yalnızca yazar ve yıl bazında belirtilen yayınlanmış makalelere ilişkin eksik referanslar bulunmaktadır. Bu makalelerin her biri Richardson'da tartışılmaktadır. ve ark. (2009).^[22]

FDA yanlış bir şekilde şunu ifade ediyor: “[RfC ve MRL] "Çocuklar gibi potansiyel olarak hassas popülasyonlar da dahil olmak üzere, doğum öncesi veya doğum sonrası cıva buharına maruz kalan tüm bireyler için olumsuz sağlık sonuçlarından uzak ve insan sağlığını koruyan kronik veya yaşam boyu solunum maruziyetini temsil ettiği düşünülmektedir." Castorina ve Woodruff (2003)^[23] "Kanser dışı sonuçlar bazı durumlarda geri döndürülebilir ve kanserden daha az ciddi kabul edilebilse de, bulgularımız belirlenmiş RID ve RfC değerlerinin ihmal edilebilir derecede küçük risk seviyelerini temsil ettiği varsayımını sorgulamaktadır."

EPA, cıva buharının bir nörotoksin olduğunu kabul etmektedir. Bu nedenle, EPA tarafından cıvanın toksikolojik değerlendirmesi ve uygun bir referans hava konsantrasyonunun (RfC) türetilmesi, EPA'nın (1998) nörotoksinlerin değerlendirilmesine ilişkin kılavuzuna uygun olmalıdır. Söz konusu EPA kılavuzunun yayınlanması, EPA'nın cıva buharı için RfC'sinin yayınlanmasından üç yıl sonra gerçekleşmiş olup, bu RfC'nin EPA'nın nörotoksinlerin değerlendirilmesine ilişkin kendi politikaları ve prosedürleriyle uyumlu olmadığını göstermektedir. Dolayısıyla, bu RfC'nin güncel olmadığı ve hem cıva buharı toksisitesi hakkındaki en son literatürü hem de EPA'nın kendi nörotoksin risk değerlendirme kılavuzunu doğru bir şekilde yansıtacak şekilde güncelleneceği (güncellenmesi gerektiği) açıktır.

FDA, güncelliğini yitirmiş EPA RfC ile ilişkili EPA belgelerine hatalı bir şekilde atıfta bulunmaktadır. FDA, ABD EPA için yaklaşık 2002 ile 1995 yılları arasında yayınlanan cıva buharının toksikolojik çalışmaları üzerine hazırlanan 2002 tarihli bir müteahhit raporunun (tarama değerlendirmesi), EPA'nın EPA RfC'sinin revize edilmesini gerektirecek yeni veri veya bilgi bulamadığının kanıtı olduğunu iddia etmektedir.

"Eylül 2002'de gerçekleştirilen Civa, Elemental için RfC ile ilgili daha yeni toksikoloji literatürünün bir EPA yüklenicisi tarafından yürütülen tarama düzeyindeki incelemesi bir veya daha fazla önemli yeni çalışma belirlendibaşlıklı bir kılavuz yayınladı [vurgular eklendi] (EPA IRIS'in elemental cıva hakkındaki listesindeki "Tarama Düzeyindeki Literatür İnceleme Bulguları", Bölüm IB6'daki açıklamaya bakın (http://www.epa.gov/ncea/iris/subst/0370.htm)).

EPA'nın bu yeni çalışmaları RfC'sini revize etme veya güncelleme bağlamında henüz değerlendirmediği aşikar olsa da, EPA'nın bu eylemsizliği, FDA tarafından yeni ve ilgili çalışmaların eksikliğinin bir 'kanıtı' olarak uygun şekilde gösterilemez. EPA RfC'si ilk olarak 1995 yılında yayınlanmıştır (bkz. https://iris.epa.gov/ChemicalLanding/&substance_nmbr=370 ve o zamandan beri yeni toksikolojik çalışmalar için güncellenmemiştir. Aslında, FDA'nın varsayımının aksine, ABD Çevre Koruma Ajansı'nın (EPA) RfC'sini desteklemek için atıfta bulunduğu en son çalışma 1995 yılına aittir.

FDA, EPA (1995) ve ATSDR'nin (1999) cıva buharı hakkındaki toksikoloji literatürünün "yeni" incelemelerini oluşturduğunu belirtmektedir. Bu yanlıştır. Daha önce de belirtildiği gibi, EPA RfC'de 1995'ten sonraki hiçbir literatüre atıfta bulunulmamaktadır; bu tarih, yaklaşık 30 yıl öncesine dayanmaktadır. ATSDR Cıva Toksikoloji Profili'ndeki (ATSDR, 2024) en son tarihli atıf, 1999 yıl öncesine ait olan 26 tarihli atıfla aynıdır.

Cıva buharı ile ilgili toksikolojik literatürün ulusal veya uluslararası bir çevre sağlığı kuruluşu tarafından yapılan en son incelemesi, Sağlık Kanada (2006) tarafından hazırlanmış olup, daha sonra Richardson tarafından bilimsel literatürde yayınlanmıştır. ve ark. (2009).^[24] FDA, Richardson'ın Son Kuralında bildirildiği gibi Temmuz 2009'a kadar tüm literatürün kapsamlı ve etkili bir incelemesini yapmış olsaydı, ve diğerleri kağıt tespit edilmiş olurdu. Bu özellikle Richardson'dan beri geçerlidir, ve diğerleri makale dergide yayınlandı Düzenleyici Toksikoloji ve Farmakoloji, Diş amalgamındaki cıva gibi kimyasal maruziyetlerle ilgili ulusal ve uluslararası düzenleyici topluluklar tarafından büyük saygı gören önemli bir dergi.

Risk değerlendirmesi uygulayıcıları arasında, ilgili ulusal ve uluslararası çevre sağlığı düzenleyici kurumlarla iletişime geçerek yayınlanmamış inceleme ve belgeleri sorgulamak da standart bir uygulamadır. FDA veya yüklenicileri bu standart uygulamayı izleyip ilgili bilgileri almak için Sağlık Kanada ile iletişime geçselerdi, hem cıva buharı hakkındaki belge hem de ardından gelen dergi yayını hakkında bilgi sahibi olurlardı. Aslında, FDA veya yüklenicileri Sağlık Kanada'nın web sayfalarında basit bir internet araması yapsalardı, şunları keşfederlerdi: Kanada Sağlık Bakanlığı'nın 1996 tarihli amalgam hakkındaki görüş belgesi Genel nüfusta cıva buharı için referans maruziyet seviyesinin güncellenmesi. Sağlık Kanada'nın güncel cıva buharı REL'i (EPA'nın RfC'sine benzer) 0.06 ug/m3'tür; bu, güncel olmayan EPA RfC'sinden (0.3 ug/m3) yaklaşık beş kat, ATDSR'nin güncel olmayan cıva buharı MRL'sinden (0.2 ug/m3) ise üç kattan daha düşüktür. Kanada Sağlık Bakanlığı 2020 yılında başka bir risk değerlendirmesi gerçekleştirdi Kanada Sağlık Bakanlığı, 2020 yılında 1996 yılındaki önerileri doğrulayan başka bir risk değerlendirmesi gerçekleştirdi.

Ratcliffe'in bir incelemesinde, ve ark. (1996), cıva ile ilgili mevcut epidemiyolojik, mesleki ve toksikolojik çalışmaları eleştirel bir şekilde değerlendirmek ve 1980'lerden sonraki çalışmaların cıva için REL'in revize edilmesini gerektirecek kanıt sağlayıp sağlamadığını belirlemek için bir dizi kriter geliştirdi. Bu inceleme, MSS'de subklinik bozulma açısından pozitif olan birkaç çalışma buldu. Fawer'ın çalışması ve ark. (1983), mevcut tüm REL değerlerinin temel dayanağı olan, Ratcliffe tarafından belirlenen çalışma kalitesi kriterlerini karşılamamıştır. ve ark.

Ratcliffe, ve ark. Değerlendirmelerini nörotoksisite çalışmalarıyla sınırlamadılar. Ayrıca, subklinik MSS etkileriyle ilişkili aynı genel doz aralığında ortaya çıkan, subklinik nefrotoksik etkilere dair pozitif veya işaret eden çeşitli çalışmalar tespit ettiler. Son zamanlarda yapılan diğer çalışmalar da, Fawer çalışmasıyla ilişkili maruziyet seviyelerinde veya daha düşük dozlarda veya maruziyet seviyelerinde bildirilen cıva maruziyetiyle ilişkili nefrotoksik, nörotoksik ve immünotoksik etkiler tespit etti. Bu faktörlerin geliştirilmesinin bir sonucu olarak, en azından FDA dışında, cıva için mevcut referans seviyelerine olan güven düşüktür.

Bu durum, 2002 yılında elemental cıva (cıva buharı) ile ilgili IRIS özetine şu ifadeyi ekleyen EPA tarafından kabul edildi:

Tarama Düzeyindeki Literatür İnceleme Bulguları - Eylül 2002'de gerçekleştirilen Civa, Elemental için RfC ile ilgili daha güncel toksikoloji literatürünün bir EPA yüklenicisi tarafından yürütülen tarama düzeyinde incelemesi bir veya daha fazla önemli yeni çalışma tespit edildi. [Vurgu eklendi]. Ve bu 23 yıl önceydi. Araştırmalar birikmeye devam etti (Bkz. Ek IV İlgili ve güncel literatürün yer aldığı bir Tablo için (158 benzersiz referans içerir).

Bu daha yeni çalışmalar en son Sağlık Kanada tarafından incelendi ve değerlendirildi

Olmak üzere (2006; ayrıca bkz Richardson ve ark. 2009).

b. Hem EPA hem de ATSDR tarafından güvenilen Fawer Çalışması, Kloralkali İşçileri ve RfC veya MRL Türevi İçin Uygun Değildir

Cıva buharı toksisitesi bilgimizin ve dolayısıyla cıva için mevcut tüm REL'lerin temelini oluşturan mesleki çalışmaların çoğu, kloralkali işçileri üzerinde gerçekleştirilmiştir. Bu işçiler arasında havadaki cıva konsantrasyonları genellikle yüksek olsa da, eş zamanlı olarak klor gazına (Cl2) maruz kalma da söz konusudur. Kloralkali tesislerindeki havadaki Cl2 seviyelerine ilişkin veriler yakın zamanda Avrupa Birliği (AB, 2007) tarafından özetlenmiştir. Kloralkali tesislerinin havasındaki Cl2 seviyeleri ortalama 1 ppm (0.3 mg/m3) olup, örneklemenin yapıldığı çalışma ortamına bağlı olarak 0 ppm ile 6.5 ppm (0-19.5 mg/m3) arasında değişmektedir.

Cl2 ve Hgº'ye eş zamanlı maruz kalma, solunabilen ve emilebilen havadaki cıva miktarını azaltarak çalışanların maruziyetini etkili bir şekilde azaltır. Cıva, oda sıcaklığında Cl12 varlığında HgC2'ye dönüşür (Menke ve Wallis, 1980; Viola ve Cassano, 1968). HgC12'nin solunum yoluyla emilimi, cıvanınkinin yalnızca yarısı veya daha azdır (ATSDR, 1999; Viola ve Cassano, 1968). Beyindeki cıva birikimi de değişir. Hg2+ (HgC12 ile ilişkili), Hgº'nin (Lorscheider) aksine kan-beyin bariyerini geçmez. ve ark. 1995; Viola ve Cassano, 1968). Hgº maruziyetinin ardından, kırmızı kan hücresi (RBC)/plazma Hgº konsantrasyon oranı genellikle 1:1 ile 2:1 arasında değişmektedir (WHO, 1991). Ancak, kloralkali işçilerinin kanındaki (Cl2 mevcut) RBC'lerle çok daha az Hgº ilişkilidir.

Suzuki, ve ark. (1976), Hgº'ye maruz kalan kloralkali işçilerini, iki başka endüstriyel sektördeki işçilerle (hepsi benzer havadaki konsantrasyonlarda (0.01-0.03 mg/m3) cıvaya maruz kalmışlardı) karşılaştırarak inceleyen bir çalışmada, kloralkali işçilerindeki alyuvar/plazma Hgº konsantrasyon oranının yalnızca 0.02:1 olduğu, diğer iki endüstrideki işçilerin (eş zamanlı Cl2 maruziyeti olmayan) alyuvar/plazma Hgº konsantrasyon oranlarının ise 1.5:1 ile 2:1 arasında olduğu gözlemlenmiştir. Viola ve Cassano (1968) tarafından yalnızca Hgº'ye veya Cl2 varlığında maruz bırakılan kemirgenler (sıçanlar, fareler) üzerinde yapılan bir çalışma, Cl2 varlığında Hgº emiliminin azaldığını ve eş zamanlı olarak Hgº'ye maruz kalan kemirgenlerin beyninde Hgº birikiminin olduğunu göstermiştir.⁰ ve Cl2, yalnızca Hgº'ye maruz kalındığında bunun sadece 1/5'i kadardı.

Cl2'nin Hgº ile etkileşimine dair başka kanıtlar da mevcuttur. Cl2 enjeksiyonu, endüstriyel baca emisyonlarındaki cıva seviyelerini azaltmak için doğrudan cıva emisyon kontrol teknolojisi olarak kullanılır (Pavlish ve ark. 2003). İşlemde klor miktarının/konsantrasyonunun artırılması, cıva emisyon kontrolünün verimliliğini artırır (Richards, 2005). Klor varlığında, Hgº, baca emisyonlarından daha sonra uzaklaştırılan ('temizlenen') baca partikül maddesiyle çökeltilen Hg2+'ye dönüşür.

Dolayısıyla, kloralkali işçilerinde cıva maruziyetinin emilimi ve toksisitesi üzerine yapılan tüm çalışmaların, eş zamanlı Cl2 maruziyetiyle çelişeceği ve sonuç olarak kloralkali işçileri üzerinde yapılan çalışmaların cıva için bir REL'in temel dayanağını oluşturmaması gerektiği açıktır; bu sonuçların diğer meslek gruplarına ve cıva maruziyeti Cl2 yokluğunda gerçekleşen genel halka uygulanması ve genelleştirilmesi geçersizdir. Geçerli olsalar bile, daha az kilolu ve daha fazla hassasiyete sahip kadınları ve çocukları dikkate almamış veya incelememişlerdir.

c. Mevcut EPA Yönergeleri Güncellenmiş Belirsizlik Faktörlerini Gerektirir

Nörotoksik ajanların risk değerlendirmesine ilişkin kılavuzlar (EPA 1998), cıva buharı toksisitesi çalışmalarında olduğu gibi, bir REL oluşturmak için en düşük gözlenen olumsuz etki seviyesini (LOAEL) ekstrapole etmeye çalışırken onluk bir belirsizlik faktörünün uygulanması gerektiğini açıkça belirtmektedir; bu eşik mevcut çalışmalardan belirlenemez. Nörotoksik ajanların risk değerlendirmesine ilişkin kılavuzlar ayrıca, cıva buharı gibi nörotoksinlerin toksik etkilerine duyarlılıktaki bireyler arası değişkenliği ele almak için onluk bir belirsizlik faktörünün uygulanması gerektiğini de açıkça belirtmektedir. Bu, 100'lük bir toplam belirsizlik faktörü ayarlaması yaratacaktır. EPA'nın nörotoksinlerin risk değerlendirmesine ilişkin 1998 tarihli kılavuzundan önce gelen cıva buharı için EPA RfC, yalnızca otuzluk bir toplam belirsizlik ayarlaması uygulamıştır; bu ayarlama artık EPA politikalarıyla uyumlu değildir.

EPA, cıva buharı nörotoksisitesini yeniden değerlendirirken, cıva buharı toksikoloji veritabanındaki diğer eksiklikleri ve sınırlamaları ele alan başka değiştirici faktörleri de dikkate alabilir. Bu eksiklikler ve sınırlamalar aşağıdakileri içerebilir, ancak bunlarla sınırlı değildir:

i. Civa Farmakokinetiğinde Cinsiyet Farklılıkları

Son bulgular, cıvanın emilimi, dağılımı ve atılımında cinsiyetler arasında belirgin farklılıklar olduğunu göstermektedir. Çalışmalar, erkeklerin cıvayı kadınlardan daha hızlı metabolize edip vücuttan attığını ve maruziyetten sonra cıvanın erkekler ve kadınlarda farklı şekilde dağılma eğiliminde olduğunu, kadınlarda merkezi sinir sistemini (yani beyni) ve erkeklerde böbrekleri hedef alan cıva oranının daha yüksek olduğunu göstermektedir. Ayrıca, kadınlarda daha uzun süre tutulduğu ve bu nedenle potansiyel olarak daha toksik olduğu görülmektedir.

Birkaç yazar, cinsiyetin kimyasallara maruz kalmaya karşı metabolik ve toksikolojik tepkide önemli bir faktör olduğunu belirtmiştir (Calabrese, 1986; Silvaggio ve Mattison, 1994; Gochfeld, 1997; Iyaniwura, 2004). Erkeklerin ve kadınların cıva maruziyetine, alım, dağılım ve toksisite açısından farklı tepki verdiğine dair kanıtlar vardır. Aşağıda tartışıldığı gibi, her iki cinsiyeti inceleyen çalışmalar erkeklerde ve kadınlarda farklı birikim kalıpları ve erkeklerde daha hızlı eliminasyon oranları göstermiştir. Bu farklılıklar, cıva maruziyetine karşı değişken, cinsiyete bağlı toksik tepkiye neden olabilir. Ancak mevcut veriler, toksisitedeki cinsiyete bağlı farklılıkları güvenilir bir şekilde ölçmek için sınırlı ve yetersizdir.

Cinsiyete özgü yanıtın bu incelemesinde hem organik (metil Hg) hem de inorganik cıva formlarının dikkate alındığına dikkat edilmelidir çünkü bir kez kan-beyin bariyerini geçtikten sonra iyonik cıva kısmının (Hg) nihai biyokimyasal kaderi²⁺ organik ve inorganik Hg'den) aynıdır (Lorscheider ve ark. 1995). FDA, RfC ve MRL'ye maruziyeti karşılaştırırken kadınlardaki bu ek vücut yükünü hesaba katmada tamamen başarısız olmuştur.

Mantar ve ark. (1994), altı yıllık bir süre boyunca ara sıra cıva buharına maruz kalan üniversite personeli ve öğrencilerinin idrar Hg atılımını incelemiştir. Regresyon analizi, cıva buharı maruziyet seviyesinin idrar cıva atılımını tahmin eden ana değişken olduğunu, ancak cinsiyetin (yaş ve amalgam dolguların varlığıyla birlikte) de önemli faktörler olduğunu göstermiştir. Ancak, cinsiyete bağlı farklılıkları özel olarak ölçmemişlerdir.

Jokstad (1990), potansiyel cıva maruziyeti kaynaklarının önemini değerlendirmek için Norveç Diş Hekimleri Birliği'ni araştırdı. İdrardaki cıva atılım değerleri, ankete verilen cevaplarla ilişkilendirildi. Çevre ve uygulama özellikleri ile cıva atılım değerleri arasındaki korelasyonlara ek olarak, veriler, idrar Hg atılımının cinsiyete bağlı olabileceğini gösterdi; çünkü 849 katılımcının ortalama idrar cıva seviyeleri kadınlarda erkeklere kıyasla biraz daha düşüktü (40 nmol/L'ye karşı 44 nmol/L). Daha yüksek maruziyete sahip bir grup kadın asistan analizden çıkarıldığında, kadınlar için ortalama idrar cıva konsantrasyonu 38 nmol/L'ye düştü. Yazarlar, "[n]e iş deneyiminin uzunluğu ne de mevcut ofis tesisinde geçirilen yıllar idrar Hg seviyeleriyle ilişkilendirilmedi" diye bildirdiler. Tüm grup ve erkek katılımcılar için idrar cıva konsantrasyonları ile klinikte haftada geçirilen saat sayısı arasında bir korelasyon bulunsa da, kadın katılımcılar tek başına değerlendirildiğinde bu korelasyon gözlenmemiştir. Kadınlarda ortalama cıva konsantrasyonları nispeten sabit kalmış ve çoğunlukla, özellikle daha yüksek maruziyet seviyelerinde, erkek katılımcılarda ölçülenlerden daha düşük olmuştur. Yazarlar, sonuçlarının emilim veya atılımda cinsiyete bağlılığı destekleyip desteklemediğine dair kesin bir sonuca varmamışlardır.

Amerikan Diş Hekimleri Birliği'nin (ADA) yıllık toplantısında Kaste, ve ark. (1992), Hg maruziyeti açısından değerlendirilen diş hekimleri ve diş hekimi asistanları üzerinde bir çalışma sunmuştur. 4000'den fazla katılımcı (%7.6'sı kadın) anketleri yanıtlamış ve idrar örnekleri vermiştir. Ortalama idrar cıva konsantrasyonunda küçük bir fark görülmüştür (kadınlarda 4.9 µg/L, erkeklerde 6.3 µg/L). Ancak bu farklılık, maruz kalınan yıl sayısına bağlanabilir; çünkü kadınların ortalama 8.2 yıl, erkeklerin ise 19.2 yıl mesleki deneyime sahip olduğu bildirilmiştir.

Broşür, ve ark. (1997), erkek ve dişi farelerde motor nöronlar tarafından inorganik cıvanın emilimini karşılaştırmış ve böbreklerindeki cıva konsantrasyonlarını ölçmüştür. Dişi farelerde, erkek farelere kıyasla önemli ölçüde daha fazla nöron cıva granülü içermiş ve erkek farelerin böbreklerinde dişilere kıyasla önemli ölçüde daha yüksek miktarda cıva granülü bulunmuştur. Yazarlar, dişi farelerin böbreklerinde cıva birikiminin azalmasının, nöronlar tarafından emilmek üzere dolaşımda bulunan cıva miktarının artmasına neden olduğu sonucuna varmışlardır.

Pamphlett ve Coote (1998), nöronlarda cıva birikimine neden olan en düşük cıva buharı dozunu belirlemek ve dişi nöronların erkek nöronlara göre cıva buharı toksisitesine daha duyarlı olup olmadığını belirlemekle ilgilendiler. 50 µg/mXNUMX'lik bir dozdan sonra³ Dozda, dişi farelerin spinal motor nöronlarında cıva, erkek farelerin spinal motor nöronlarında gözlemlenmesi için gereken maruz kalma süresinin (6 saat) yarısında (12 saat) gözlemlendi.

Nielsen ve Anderson (1990), iki dişi fare türünde farklı doz seviyelerinin ve uygulama yollarının tüm vücutta cıva klorür tutulumu ve göreceli organ dağılımı üzerindeki etkilerini araştırmıştır. Ayrıca, yazarlar cıva klorür dağılımındaki cinsiyet farklılıklarını, sonuçlarını erkek fareler üzerinde yapılan önceki bir çalışmayla (Nielsen ve Andersen, 1989) karşılaştırarak incelemişlerdir. Bu karşılaştırma, erkek ve dişi farelerin karaciğerlerinde cıva vücut yükünün benzer fraksiyonlarının dağıldığını, erkek farelerin böbreklerinde ise dişi farelere göre önemli ölçüde daha büyük bir Hg vücut yükünün biriktiğini göstermiştir.

Thomas, ve ark. (1986), dişi ve erkek sıçanların dokularının organik ve inorganik cıvaya maruziyetini incelemiştir. Tüm vücut karşılaştırmaları, erkek ve dişi sıçanların inorganik cıvaya maruziyetlerinin eşit olduğunu gösterse de, bu çalışma dişi sıçanların beyinlerinin inorganik cıvaya maruziyetinin erkeklerinkinden 2.19 kat daha fazla olduğunu göstermiştir. Bu bulgu, merkezi sinir sisteminde inorganik cıvanın birikimi ve/veya tutulmasında cinsiyete bağlı bir fark olduğunu göstermektedir.

Miettnen (1973'te Thomas'tan alıntılanmıştır) ve ark. 1986) insanlarda protein bağlı cıva klorürün yutulması sonrasında vücuttaki cıva atılımının yarılanma süresinin kadınlarda erkeklerden daha hızlı olduğunu bildirmiştir.

Hirayama & Yasutake (1986) ve Yasutake & Hirayama (1988), cinsiyete bağlı farklılıkların mekanizmalarını değerlendirmek için fareler üzerinde çalışmışlardır. in vivo Metil civanın kaderi. Olgun farelere tek bir metil civa klorür uygulaması, erkeklerde idrar civa seviyelerinin dişilerden daha yüksek olmasına neden oldu. Maruziyetten beş dakika sonra, erkek böbreklerindeki civa seviyeleri dişi böbreklerinden daha yüksekti ve bu daha yüksek erkek konsantrasyonları 24 saat sonra hala mevcuttu. Erkeklerin diğer dokularında dişilerle karşılaştırıldığında daha düşük civa değerleri bildirildi. 24 saat sonra, idrardaki civa seviyeleri erkeklerde dişilerden 6.5 kat daha yüksekti. Erkeklerin böbreklerindeki civa seviyeleri dişilerden daha yüksekken, dişilerin beyin, karaciğer ve plazmasındaki civa seviyeleri daha yüksekti. Kastre edilmiş erkeklerin cıva doku seviyeleri beyin hariç dişilerle benzerdi ve kastre edilmiş dişilerde idrarla civa atılımında azalma görüldü. Yazarlar şu sonuca varmıştır: "Uygulanan metil cıvanın doku dağılımı ve idrarla atılımı, cinsiyet hormonu kontrolüne tabi görünmektedir. Bu çalışma, metil cıvanın metabolizmasının ve atılımının erkeklerde önemli ölçüde daha hızlı gerçekleştiğini ve metil cıvanın idrarla atılımına yol açan olaylar dizisinin cinsiyet hormonlarının kontrolü altında ilerleyebileceğini göstermektedir."

Magos ve ark. (1981), dişi ve erkek sıçanların metil cıvaya olan duyarlılıklarını karşılaştırdı. "Aynı dozlardan sonra dişilerin beyinleri her zaman erkeklerinkinden daha fazla cıva içeriyordu. Dişi sıçanlar daha yoğun koordinasyon bozuklukları geliştirdi ve beş dozdan sonra serebellumun granüler tabakasında erkeklere göre daha yaygın hasar oluştu." Ancak, cıvanın beyindeki bölgesel dağılımı erkek ve dişilerde aynıydı. Erkek böbreklerindeki eliminasyon hızının (16 günlük yarı ömür), dişi böbreklerindeki eliminasyon hızından (37 günlük yarı ömür) önemli ölçüde daha hızlı olduğu bulundu.

Nielsen ve Andersen (1991), metil cıva uygulama yolunun tüm vücuttaki cıva tutulumunu önemli ölçüde etkilemediğini, ancak dişi farelerin erkek farelere göre daha fazla cıva tuttuğunu buldu. Erkeklerde böbrek birikimi dişilerin iki katıydı ve erkek fareler cıvayı dişilere göre önemli ölçüde daha hızlı attılar.

ii. Hg toksisitesine genetik yatkınlık

Hayvanlar üzerinde yapılan çeşitli çalışmalar (Aten, ve ark. 1992; Druet, ve ark. 1978; Hirszel, ve ark.

1985; Hultman ve Enestrom, 1992; Matsuo, ve ark. 1987; Michaelson, ve ark. 1985; Pelletier, ve ark. 1990; Pusey, ve ark. 1990; Roman-Franco, ve ark. 1978; van der Meide, ve ark. 1993) (görmek Silbergeld'in yorumları, ve ark. 2005; Nielson & Hultman, 2002; ATSDR, 1999) genetik olarak duyarlı hayvanlarda cıva maruziyeti sonucu otoimmün glomerülonefritin meydana geldiğini göstermiştir.

Otoimmün glomerülonefrit, otoantikorların böbrek dokularıyla reaksiyona girmesi nedeniyle gözlenen proteinüriye neden olur. Bazı insan kanıtları, cıvanın immünolojik aracılı bir böbrek etkisinin varlığını ve glomerüler bazal membran boyunca IgG, immün kompleksler ve/veya tamamlayıcı C3 birikiminin varlığını desteklemektedir (Lindqvist, ve ark. 1974; Tubbs, ve ark. 1982). Bu durum, cıva maruziyetine karşı immünolojik aracılı böbrek yanıtına yönelik potansiyel bir genetik yatkınlığın kanıtı olarak yorumlanmıştır, ancak gerekli genetik duyarlılığı kodlayan bir genetik polimorfizmin varlığı bildirilmemiştir.

Echeverria, ve ark. (Echeverria, ve ark. 2006, 2005; Ormanlar, ve ark. 2005; Heyer, ve ark. 2004) yakın zamanda beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) kodlayan genlerde polimorfizmler tanımladı. Nörodavranışsal performanstaki çeşitli olumsuzluklar (Echeverria, ve ark. 2006, 2005) ve semptomlarda ve ruh halinde (Heyer, ve ark. 2004) BDNF polimorfizminin varlığıyla ilişkiliydi (sıklık = çalışma denekleri arasında (25 erkek diş hekimi; 35 kadın diş hekimi asistanı) %193-233), cıva maruziyet seviyesinden bağımsızdı. Polimorfizm ve cıva maruziyetinin birleşik etkileri toplayıcı gibi görünüyordu. Bu sonuçlar, polimorfizmin varlığının kişileri cıva maruziyetine karşı artmış toksik tepki riski altına sokmadığını göstermektedir. Aksine, polimorfizmleri olan kişiler cıva maruziyetine, olmayanlara benzer şekilde, ancak nörodavranışsal performans açısından azalmış bir başlangıç noktasından yanıt verebilirler.

Woods'ta koproporfirinojen oksidaz (CPOX4; sıklık=deneklerin %15'i) için bir polimorfizmin varlığı, ve ark. (2005); ve Echeverria'daki çalışma deneklerinin %25'i, ve ark. (2006)) da gözlemlenmiş olup, cıva maruziyetinden bağımsız olarak nörodavranışsal tepkilerde olumsuzluklarla ilişkilendirilmiştir. BDNF'de olduğu gibi, CPOX4 polimorfizminin ve cıva maruziyetinin etkisi de katkısal görünmektedir.

iii. Cıvanın Fetal Etkileri

Her ne kadar birçok çalışma fetal beyin cıva konsantrasyonlarında doz bağımlı artışlar saptamış olsa da, fetal nörotoksisite ile ilgili doz-yanıt verileri, tek bir çalışma (Morgan, ve ark. 2002) sıçanlarda 108.5 ng Hg/fetüs (tüm vücut) düzeyinde etkisizlik bildirmiştir. Sonuç olarak, fetal maruziyet ve etki potansiyeli REL gelişiminde dikkate alınmalıdır, ancak şu anda cıva için REL'nin belirlenmesi için mevcut veritabanının bir sınırlaması olarak ele alınmalıdır.

Anne maruziyeti sonrasında fetüste cıvanın emilimi ve dağılımı kapsamlı bir şekilde incelenmiştir (ATSDR, 1999; WHO, 2003). Hayvan çalışmaları, merkezi sinir sisteminin doğum öncesi cıva maruziyetine duyarlı olduğunu göstermektedir. Ancak, annenin solunum yoluyla cıva maruziyetiyle ilgili net doz-tepki verileri bulunmamaktadır. Ayrıca, mevcut veriler, mesleki olmayan ortamlarda genellikle karşılaşılandan iki ila üç kat daha yüksek cıva hava konsantrasyonlarına işaret etmektedir. Yüksek kaliteli epidemiyolojik veriler (Örneğin, (iyi maruz kalma verileri ve karıştırıcı faktörlerin kontrolü ile) rahim içinde maruz kalan çocuklarda merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri potansiyeli konusunda yeterli veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, fetal maruziyetin gerçekleştiğini gösteren ve annenin cıvaya inhalasyon yoluyla maruz kalmasının ardından fetal nörodavranışsal etkiler konusunda potansiyel endişelere yol açabileceğini gösteren kanıtlar mevcut olsa da, potansiyel riskleri ölçecek veriler bulunmamaktadır.

Civa plasentayı kolayca geçebildiğinden (WHO, 2003), hamile kadınların cıvayı solumasıyla ilişkili olarak fetal maruziyet bir endişe kaynağıdır (WHO, 1991; Drasch, ve ark. 1994; Yang, ve ark. 1997; Vimy, ve ark. 1990; Yoshida, ve ark. 1986, 1990). Fetüsün karaciğeri ve böbreği en yüksek cıva seviyelerini biriktirmesine rağmen, rahim içi maruziyet sonucu herhangi bir karaciğer veya böbrek etkisi görülmemiştir (Drasch, ve ark. 1994; Morgan, ve ark. 2002; Yoshida, 2002; Yoshida, ve ark. 2002). Son zamanlarda yapılan birçok çalışma, rahim içi cıva maruziyetinin etkilerini incelemiş ve potansiyel olarak geri döndürülemez nörolojik etkilerin temel endişe kaynağı olduğunu belirtmiştir (Ramirez. ve ark. 2003). Bu, gelişmekte olan MSS'nin cıvaya karşı duyarlılığını vurgulamaktadır; bir yazar bu duyarlılığı, cıvanın bu dokulardan yavaş atılmasına bağlamaktadır (Yoshida ve ark.1999).

Daha önce atıfta bulunulan incelemelerin tamamlanmasından bu yana birkaç çalışma yayınlandı. Yoshida, ve ark. (2005) metalotionein (MT) null ve vahşi tip suşlu gebe fareleri sırasıyla 0.5 mg/m3 ve 0.56 mg/m3 konsantrasyonlarda cıvaya gebelik günü (GD) 6'den 1'e kadar günde 18 saat süreyle tekrar tekrar maruz bıraktı. Yavruların beyin ve böbreklerindeki cıva konsantrasyonlarının maruz kalan gruplarda (MT-null ve vahşi tip) kontrollerden önemli ölçüde daha yüksek olduğu bulundu. Beyinde, maruz kalan erkeklerdeki cıva konsantrasyonları iki suş arasında önemli ölçüde farklı değildi, ancak maruz kalan MT-null dişilerin cıva seviyeleri vahşi tip dişilerden önemli ölçüde daha yüksekti. Histolojik inceleme, yavruların suşu veya cinsiyetinden bağımsız olarak maruz kalan farelerin sinir dokularında herhangi bir anormallik ortaya koymadı.

Cıvaya maruz kalan MT-nötr erkek fareler, kontrollerle karşılaştırıldığında toplam hareket aktivitesinde önemli bir azalma; dişilerde pasif kaçınma tepkisinde bir öğrenme güçlüğü ve dişilerde Morris su labirentinde gecikmiş bir edinim sergilediler. Yazarlar, MT'nin rahim içi cıva maruziyetiyle ilişkili nörolojik etkilere karşı koruyucu bir rol oynayabileceği ve etkisinin dişilerde daha belirgin olduğu sonucuna varmışlardır.

Yakın zamanda yapılan bir başka çalışmada, sıçanlarda solunan cıvanın dağılımı ve toksisitesi ile üreme sonuçları üzerindeki olası olumsuz etkileri incelenmiştir (Morgan, ve ark. 2002). Sıçanlar GD 0'dan 1'e kadar günde 2 saat boyunca 4, 8, 3, 2 veya 6 mg Hg/m15'e maruz bırakıldı. 4 ve 8 mg Hg/m3 gruplarında maternal toksisite kaydedildi; bu, vücut ağırlığı artışında konsantrasyonla ilişkili azalma ve hafif nefrotoksisite olarak nitelendirildi. Fetüslerde cıva birikiminin doza bağlı olduğu bulundu; ancak fetal cıva konsantrasyonları GD 108.8'da (tüm vücut yükünün incelendiği tek gün) ortalama 10 ng Hg/fetüs (tüm vücut) ve GD 1.93'te 15 ng/beyin seviyesine ulaşsa bile fetal beyin ağırlıkları veya fetal vücut ağırlıkları üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etki kaydedilmedi. Yazarlar ayrıca fetal beyindeki cıva seviyelerinde dozla ilişkili bir artış olduğunu da kaydettiler. Rahim içi maruziyet sonrasında yavrularda herhangi bir etki gözlenmezken, maternal toksisitenin gözlendiği en yüksek doz grubunda rezorpsiyon sayısında önemli bir artış kaydedildi. Aynı doz grubunda, doğum sonrası yavru sayısı ve yenidoğanların vücut ağırlıkları kontrollerden önemli ölçüde daha düşüktü. Bu maruziyet seviyesinde bildirilen doğrudan maternal toksisite, üreme sonuçları üzerindeki etkilerin yorumlanmasını zorlaştırmaktadır.

İnsanlarda yapılan bir çalışmada, göbek kordonu kanında ve mekonyumda bulunan toplam cıvanın varlığı ve düzeyleri, doğum öncesi maruziyetin bir göstergesi ve nörogelişimsel etkilere ilişkin potansiyel olarak incelenmiştir (bilişsel adaptif testler ve klinik dilsel işitsel kilometre taşı ölçeği CATS/CLAMS kullanılarak incelenmiştir) (Ramirez, ve ark. 2003). Yazarlar, çalışmada cıvaya (hem elemental hem de metil cıva) maruz kalmanın kaynağı hakkında ayrıntı vermemiş, ancak balık tüketimi nedeniyle beslenme yoluyla bir miktar metil cıvaya maruz kalmanın muhtemel olduğunu belirtmişlerdir. Çalışma, saç ve göbek kordon kanındaki cıva seviyelerinin, hem kontrol hem de maruz kalan gruplarda iki yaşında KEDİ/İSTİRİDYE sonuçlarıyla negatif korelasyon gösterdiğini bildirmiştir. Bununla birlikte, maruz kalanlarda doğumda cıva varlığına dair belgelenmiş göstergeler de mevcuttur (Örneğin, (mekonyumda cıva varlığı) ve bu nedenle yazarlar, doğumdan iki yaşına kadar olan çocuklarda gözlenen nörogelişimsel etkilerin nedeninin, mevcut maruziyet değil, doğum öncesi maruziyet olduğunu öne sürmüşlerdir. Bu çalışma, rahim içi maruziyetin nörolojik etkilere yol açabileceğini öne sürse de, yazarlar diğer nörotoksik maddelere eş zamanlı maruziyet ve beslenme eksiklikleri gibi karıştırıcı değişkenleri kontrol etmedikleri için bu sonuçlar dikkatli yorumlanmalıdır.

10 Çok sayıda hakemli çalışmada cıvanın, Alzheimer Hastalığı (AD), Şiddetli Otizm, Multipl Skleroz (MS), Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS) ve Parkinson Hastalığı (PD) dahil olmak üzere daha yaygın nörolojik bozuklukların muhtemel bir nedeni olduğu tespit edilmiştir. Ayrıca böbrek fonksiyon bozukluğu, işitme kaybı, alerji ve periodontal hastalığa da neden olur.

Ön bir husus olarak, FDA'nın, inceleme makalelerini, dikkate alınacak yeni ampirik veri sunmadıkları gerekçesiyle değerlendirmeyi reddettiğini fark ettik. FDA daha sonra, LSRO tarafından hazırlanan 2004 tarihli bir inceleme makalesinde açıklanan amalgam güvenliği güvencelerine, LSRO'nun incelemesinden önce yayınlanan makaleleri genel olarak değerlendirmeyi reddetmesinin görünürdeki dayanağı olarak dayanak olarak kullanmaktadır. Basit bir nesnellik meselesi olarak, inceleme makalelerinin ya değerlendirilmesi gerektiği ya da değerlendirilmemesi gerektiği anlaşılmaktadır. FDA, LSRO'nun inceleme makalesini değerlendirmeye istekliyse, burada belirtilen bazı inceleme makalelerinde ortaya konan muhalif görüşleri de dikkate almalıdır. Bize göre, nesnel bir FDA, FDA'nın kendi seçtiği Ortak Paneller tarafından 2006 yılında FDA'nın Beyaz Kitabı'nın reddedilmesini dikkate alır ve LSRO tarafından 2004 yılında daha önce açıklanan güvenlik beyanlarını sorgular. Bunun yerine, FDA danışma panellerinin açıklamalarını reddeder ve LSRO'nun tartışmalı görüşlerini sorgusuz sualsiz kabul eder. Aşağıda, çeşitli hastalık ve durumların cıva maruziyetiyle ilişkisini ele alan literatürün daha kapsamlı bir tartışması yer almaktadır.

a. Alzheimer Hastalığı (AD)

Nedeni henüz bilinmeyen çok sayıda nörolojik bozukluk bulunmaktadır. Bunlardan bazılarının klinik tabloları, cıvanın belgelenmiş nörotoksisitesi ve cıva/gümüş dolgularının nörotoksisite potansiyeli göz önünde bulundurulduğunda oldukça ilgi çekicidir.

FDA ve ADA'nın itirazlarına rağmen, bilim bu dolguların önemli düzeyde nörotoksik cıva yaydığını ve cıvanın insan sağlığına zararlı olduğunu doğrulamaktadır. Dolgulardaki bu cıva, AD, MS, PD, otizm ve ALS'nin oluşumuna kesinlikle katkıda bulunacak ve bu hastalıkları şiddetlendirecektir. Cıvanın çevremizde yaygın olarak bulunan birçok toksik maddeyle sinerjik etkileri, özellikle elementel cıva, organik cıva ve kurşun ve alüminyum gibi diğer ağır metaller içeren karışımlar olmak üzere, cıvanın tehlikesini öngörülemez ve muhtemelen oldukça şiddetli hale getirmektedir.^[25]

Son kırk yılda cıva ile AD arasında bağlantı kuran literatür birikmiştir. 1986'da Ehmann, nötron aktivasyonu ile analiz edilen AD beyin örneklerinin, analiz edilen her bölgede önemli ölçüde yüksek cıva seviyelerine sahip olduğunu bildirmiştir. Beyincik yarımküresi gibi bazı bölgelerde cıva seviyeleri AD'de kontrol grubuna göre on kat daha yüksekti (Tablo 4).^[26] AD beynindeki yüksek cıva dengesizliği Thompson ve diğerleri (1998) tarafından yapılan takip çalışmalarında doğrulandı.^[27] Wenstrup, hücre fraksiyonasyonu yoluyla civa birikiminin hücrenin enerji santrali olan mitokondride nasıl gerçekleştiğini ve temel proteinlerin nasıl üretildiğini izleyebildi (1990).^[28] Bu makalelerin tamamı, bu tür analitik verileri inceleme konusunda uzmanlığa sahip, yüksek kaliteli bilimsel dergilerde yayınlanmıştır.

Daha sonra bu bulguları çürüttüğü iddia edilen bir makale Amerikan Diş Hekimleri Birliği Dergisi'nde (JADA) yayımlandı (Saxe ve ark., 1995).^[29] JADA'nın analitik kimya veya nöroloji alanında uzmanlığı olmayan bir dergi olduğu ve haksız sonuçları nedeniyle yoğun eleştirilere maruz kaldığı unutulmamalıdır. Ancak bu makalede bile, Katolik rahibelerin beyinlerindeki cıva seviyeleri, birçok rahibenin herhangi bir bilimsel standart tarafından toksik olarak kabul edilebilecek cıva seviyelerine sahip olduğunu göstermiştir. Cıva nörotoksiktir ve AD ve diğer nörolojik hastalıklarda yaygın olarak bilinen bir biyokimyasal durum olan oksidatif stresin en güçlü nedeni olduğu bilinmektedir. Saxe ve ark.'nın çalışması aşağıda daha ayrıntılı olarak incelenmiştir.

Normal beyin dokusu homojenatlarına veya kültürdeki nöronlara maruz bırakıldığında Hg2+ (diğer adıyla cıva (II) veya cıvalı cıva) AD beyninde bulunan aynı biyokimyasal anormalliklerin çoğunu üretebilir. Cıva buharına maruz bırakılan sıçanların beyin dokularında aynı anormalliklerden bazıları görülür. Özellikle, beyin tiyol-duyarlı enzimlerin (tübülin, kreatin kinaz ve glutamin sentetaz) hızlı inaktivasyonu şu durumlarda meydana gelir: (a) düşük mikromolar seviyelerde Hg2+ eklenmesi, (b) Hgº'ye maruz kalma veya (c) Timerosal (etilmerküritiosalisilat sodyum tuzu) eklenmesi. Dahası, aynı enzimler AD beyninde önemli ölçüde inhibe edilir. Kültürdeki nöronların nanomolar seviyelerde Hg2+'ye maruz bırakılmasının, AD'nin yaygın olarak kabul gören üç patolojik tanı özelliğini ürettiği gösterilmiştir. Bu AD belirtileri arasında amiloid proteininin yükselmesi, Tau'nun hiperfosforilasyonu ve nörofibriler yumakların (NFT'ler) oluşumu yer alır.^[30]

2001 yılında Calgary Leong Üniversitesi'nde et al, Diğer metallerin aksine, sadece ve sadece cıvanın nöron büyüme konilerini tahrip ederek sinaptik nörodejenerasyona neden olabileceğini gösteren, tubulin-nörofibril etkileşiminin bozulmasını gösteren bir video klip içeren bir makale yayınladı.^[31] Düşük seviyelerde cıvaya maruz bırakılan kültür nöronları, AD beyninde gözlenen lezyonlara işaret eden bir şekilde dejenerasyona uğradı. Bu video klip YouTube'da izlenebilirBu videoda hücre kültürüne eklenen cıva seviyesinin, cıva/gümüş amalgam diş dolgusu olan kişilerin beyin omurilik sıvısında tipik olarak tespit edilenden yüz kat daha düşük olduğunu belirtmek önemlidir. Leong'un makalesi önemlidir çünkü cıvanın ve yalnızca cıvanın, AD'nin başlıca tanısal özelliği olan nörofibiller yumaklar (NFT'ler) ürettiğini göstermektedir. Bu makale, FDA'nın değerlendirmesine dahil edilmemiştir çünkü in vitro bir çalışmadır, ancak diğer makalelerin hipotezlerini doğruladığı için önemli bir makaledir. Leong'un çalışması ve diğerleri Daha önce bildirilen cıvanın beyin tübülininin canlılığını spesifik olarak yok ettiğini desteklemektedir.^[32] Profesör Boyd Haley, 2003 yılında şu sonuca varmıştır: "Tiyol duyarlı enzimlere karşı gelişmiş özgüllüğe sahip cıva ve diğer kan-beyin geçirgen toksik maddeler, AD'nin etiyolojik kaynağıdır. Bu kategoriye, cıva ve organik cıva bileşiklerinin toksisitesini artırmak için sinerjik olarak etki eden kurşun ve kadmiyum gibi diğer ağır metaller de dahildir."^[33]Civanın diğer ağır metallerle gösterdiği toksik sinerji, FDA'nın Nihai Kuralında tamamen göz ardı edilen bir kavramdır.

Haley, cıvanın AD beyninde bulunan birçok biyokimyasal anormalliğe neden olabilecek tek ağır metal ve görünüşe göre tek toksin olduğunu buldu. Diğer ağır metallerin (kurşun, kadmiyum, gümüş vb.) cıva toksisitesini sinerjik olarak artırdığı gösterilmiş olması, tek başına cıva seviyeleri ile AD benzeri beyin hasarının şiddeti arasında doğrudan bir ilişki olduğunu göstermenin neden zor olduğunu açıklıyor.

II. Dünya Savaşı gazilerinden alınan yaklaşık beş yüz özdeş ikiz üzerinde yapılan çalışmalar, AD'nin kesinlikle doğrudan kalıtsal bir hastalık olmadığını, bunun için toksik bir saldırı gerektiğini göstermektedir.^[34] Elbette, tüm bilgiler ve bilimsel çalışmalar AD'nin başlıca nedeninin toksin(ler) olduğunu göstermektedir. Ely, yerinde amalgamlardan önemli miktarda cıva salınımı olduğunu doğruladı ve AD nüfusunun, yalnızca nüfus yaşına dayanarak, 2001'deki 4 milyonluk birey seviyesinden 14 milyona çıkacağını tahmin etti.^[35] Bu muazzam artış, herhangi bir sağlık sistemini altüst edecektir, çünkü şu anda 4 milyon AD hastasına bakmanın maliyeti bile diş bakımının toplam maliyetini gölgede bırakmaktadır.

Mutter, apolipoprotein-4 genotipinin AD'nin patogenetik faktörü ve moderatörü olarak cıva toksisitesine karşı genetik bir duyarlılığı temsil ettiğini ayrıntılı olarak açıkladı.^[36] Mutter ayrıca, Afrika kökenli kişilerde duyarlı APOE4 geninin çok daha yüksek seviyelerde olduğunu gösteriyor. Bu, AD'nin Afrika kökenli kişilerde neden daha yaygın olduğunu açıklayabilir.

1997 yılında APO-E4'ün AD'nin erken başlangıcı için önemli bir risk faktörü olduğu ve APO-E2 genotipinin AD'ye karşı koruyucu olduğu belirlendi.^[37] Daha sonraki birkaç makalede bunun nedeni açıklığa kavuşturulmamıştır. APO-E, 299. ve 112. pozisyonlarında farklı sistein ve arginin oranlarına sahip 158 amino asit içerir. APO-E2, 2 sistein, apo-E3, bir sistein ve bir arginin ve APO E4, iki arginin içerir.^[38] Arginin, sisteinin aksine, cıva, kurşun, bakır veya çinko gibi iki değerlikli metalleri potansiyel olarak bağlamak için gereken sülfidril (SH) gruplarından yoksundur; bu nedenle, APO-E2 genotipi olmayan kronik olarak maruz kalan bireylerde metal birikiminin artmış olabileceğinden şüphelenmek mantıklıdır. Godfrey ve ark. 2003 yılında yaptıkları çalışmada, kronik olarak cıvaya maruz kalan APO-E4/4 ve APO-E 3/4'e sahip hastalarda, yan etkilerde istatistiksel olarak anlamlı bir artış olduğunu bulmuşlardır.^[39] Godfrey bunun neden gerçekleştiğini şöyle açıkladı:

Saunders'a göre, apo-E ile ilişkili AD duyarlılığındaki farklılıkların altında yatan neden hala bir gizem. Ancak, Pendergrass ve Haley, üç apo-E izomerinin farklı amino asit konfigürasyonlarına ve bunların cıva eliminasyonuyla potansiyel ilişkisine dayanarak mantıklı bir biyokimyasal açıklama önermiştir. Sadece ɛ2 (iki sistein-SH grubuyla) ve daha az ölçüde ɛ3 (bir-SH grubuyla), beyin ve beyin omurilik sıvısındaki cıvayı bağlayıp uzaklaştırabilir. Bu, cıva birikimine engel olur.^[40]

Godfrey şunları ekledi: AD patolojisinin bir diğer yönü de, AD ve ɛ4 genotipinde mitokondriyal hasarın arttığına dair kanıtlardır. Cıva, katalazın organik cıva türlerini demetilleyerek oldukça reaktif inorganik cıvaya dönüştürebildiği mitokondriyal düzeyde oldukça yıkıcıdır. İnorganik cıva aynı zamanda son derece güçlü bir enzim inaktivatörüdür. Dahası, özellikle diş amalgamından kaynaklanan kronik mikro-cıva toksisitesi belgelenmiş ve 796 hastada amalgamın çıkarılması ve tıbbi detoksifikasyon yoluyla başarıyla tedavi edilmiştir.

Yine de, tüm araştırma sonuçları cıvanın AD'deki nedensel rolü konusunda hemfikir değildir. Kontrollerle karşılaştırıldığında AD beyinlerinin yedi farklı bölgesinde yükselmiş cıva bulunmamıştır. Ancak, "kontroller" üç amalgam yüzeye sahipken, AD deneklerinin altı yüzeyi vardı ve bu muhtemelen herhangi bir farkı gizlemektedir. 129 rahibenin ruh sağlığı hakkında rapor veren Saxe vd., amalgam olanlar ve kontroller arasında bir fark bulamadı. Ancak, kontrollerin %72'sinin arka dişleri yoktu ve geri kalanların ortalaması sadece üç dişti. Bu nedenle, 129'unun hepsinin benzer bir amalgam geçmişi olabilir ve beyindeki cıvanın yarı ömrü on yıllardır ölçülür. Diş hekimliği ticaret dergisinde yayınlanan bu makalenin sonuçları, aynı dergide diş hekimlerinin sağlığını etkileyen risk faktörleri üzerine yayınlanan başka bir makalenin sonuçlarıyla çelişmektedir. Yazarlar, eşit derecede yüksek istatistiksel değerlere sahip (yani p < 3) 0.001 faktör tanımladılar: diş hekimi muayenehanesinde cıva dökülmesi, manuel amalgamasyon ve diş hekimlerinin kendi amalgam durumu.^[41]

Wojcik'in araştırması (2006), APO-E4 alelinin kalıtsal olması durumunda cıvayı ortadan kaldırmada genetik yetersizlik ile kronik cıva toksisitesinin yaygın semptom ve belirtilerinin görülme sıklığının artması arasında bir korelasyon olduğunu desteklemektedir. ^[42]Bu nedenle, APOE4'te AD görülme olasılığının artmasının, bilinen ve güçlü bir nörotoksin olan cıva maruziyetinden kaynaklandığı neredeyse kesindir. Khatoon ve ark. (1989) tarafından gösterildiği gibi,^[43] Wojcik 2006'da şöyle demiştir:

İki çok önemli beyin nükleotid bağlayıcı protein olan tubulin ve kreatin kinaz (CK), AD beyin dokularında yaşa eşleştirilmiş kontrol beyin örneklerine kıyasla büyük ölçüde azalmış aktivite ve nükleotid bağlama yeteneği gösterdi.²² Hem tubulin hem de CK, sırasıyla GTP (guanozin-5′-trifosfat) ve ATP (adenozin-5′-trifosfat) nükleotitlerine bağlanan proteinlerdir. Çok sayıda ağır metal test edildikten sonra, EDTA veya diğer doğal organik asit şelatörlerinin varlığında, yalnızca Hg2+'nin incelenen AD beyin homojenatlarında tubulin için gözlenen biyokimyasal anormallikleri taklit ettiği gözlemlendi. Bu ilk olarak, çeşitli metal şelatörlerinin varlığında normal beyin dokusu homojenatlarına düşük miktarlarda Hg2+ ve diğer toksik ağır metaller eklenerek yapıldı.

Cıva ile Alzheimer hastalığı arasında bağlantı kuran çok sayıda ek bilimsel makale bulunmaktadır^[44] Yerimizi Ek I ek ve daha yeni kanıtlar için.

Kanıtların ağırlığı göz önüne alındığında, cıvanın AD'de büyük bir rol oynadığı ve kesinlikle durumu kötüleştireceği konusunda çok az şüphe var. FDA'nın Nihai Kuralı, mevcut araştırmaların ortaya koyduğu endişeleri ele almaktan, hatta çürütmekten bile tamamen uzak.

NIH, kendisinin ve FDA'nın uzun süredir savunduğu (ancak bilimsel olarak desteklenmeyen ve desteklenemeyen) amalgamların güvenliğini savunan iddialarını tehlikeye atabilecek çalışmaları finanse etmeyi reddediyor. NIH, özellikle de cıva maruziyetini AD'nin nedeni olarak değerlendirmeyi ihmalkar bir şekilde reddetti. Birçok kişiye göre bu, yüksek beta-amiloid durumlarını tedavi etmek için bir ilaç geliştirmedeki endüstriyel çıkarları korumak için yapılıyor. Belki de yakın gelecekte, uluslararası araştırmacıların yardımıyla AD, "cıva kaynaklı bunama" olarak yeniden adlandırılabilir.

b. Parkinson Hastalığı (PD)

Bilimsel çalışmalar, cıva ile nörolojik hastalıklar arasında ilişki olduğunu ileri sürmektedir. Bu çalışmalar, gereksiz cıva maruziyetinden kaçınmayı desteklemektedir. Örneğin, bir epidemiyolojik çalışma, sistemik cıva seviyelerini idiyopatik PD riskinde artışla ilişkilendirmektedir.^[45] Dr. John Pearlman, 50 yaşında bir kadın hastanın civa/gümüş dolgularının çıkarıldığını ve aniden kalıcı nörolojik bozukluk geliştirdiğini ve bunun sonucunda PD teşhisi konulduğunu bildirdi. Hasta tekerlekli sandalyeye mahkumdu.⁴⁵ Civa/gümüş dolgu üreticileri, bunların çıkarılmasının tehlikeli olabileceği konusunda uyarıyor.

c. Multipl Skleroz (MS)

MS, ilk olarak 19. yüzyılda, cıva/gümüş dolguların yaygın olarak kullanılmaya başlandığı dönemde yaygın olarak tanımlanmıştır. Yayımlanmamış anekdotsal kanıtlar, cıva/gümüş dolguları çıkarılan MS hastalarının önemli bir kısmının (kesinlikle hepsinin değil) iyileştiğini (kendiliğinden remisyon) veya kademeli olarak iyileştiğini göstermektedir. 1993 yılına gelindiğinde, kırk iki MS hastası FDA'ya olumsuz reaksiyon bildiriminde bulunmuştu. Bunlardan dördü iyileşmiş, yirmi dokuzu ise iyileşmişti. Dolgular dışındaki kaynaklardan cıva zehirlenmesi yaşayan hastalar ile MS hastalarının benzer semptomlar gösterdiğine dair toksikolojik kanıtlar mevcuttur. İş Sağlığı ve Güvenliği Ansiklopedisi Kronik cıva zehirlenmesinin belirtilerini kısmen şu şekilde ele almaktadır:

Sinir sistemi tutulumu gastrointestinal semptomlarla birlikte veya tek başına ortaya çıkabilir ve iki ana klinik tabloya göre seyredebilir: (a) MC'li hastalarda görülenlere benzer ince intensiyonel tremor.

En sık karşılaşılan semptomlar MS hastalarında görülen semptomlara benzemektedir ancak nistagmus yoktur ve her iki hastalığın serolojisi ve klinik seyri farklıdır.

Baasch, 1966 yılında akrodini (pembe hastalık) hastalığında bazen şiddetli olabilen nöroalerjik reaksiyonlara ve nörolojik hastalar üzerindeki kendi gözlemlerine dayanarak, MS'in akrodini (pembe hastalık) hastalığının yetişkinlerde görülen bir formu olduğu ve çoğu durumda amalgam dolgularındaki cıvadan kaynaklanan bir nöroalerjik reaksiyon olduğu sonucuna vardı.^[46] Baasch, MS'in coğrafi ve yaş dağılımı, patolojik gelişimi ve semptomatolojisiyle ilgili verilerin, amalgam dolguların hastalığın birincil nedeni olduğuyla tutarlı olduğunu ayrıntılı bir şekilde ortaya koydu. Birkaç özel vaka bildirdi ve amalgam dolguların çıkarılmasından sonra MS'in ilerlemesinin durduğunu ve iyileşme oranının arttığını gösteren devam eden çalışmalara atıfta bulundu.

Craelius 1978 yılında yaptığı çok detaylı bir çalışmada MS ölüm oranları ile diş çürükleri arasında güçlü bir korelasyon (P<0.001) olduğunu göstermiştir.^[47] Veriler, bu ilişkinin şansa bağlı olma ihtimalinin düşük olduğunu ortaya koydu. Çok sayıda beslenme faktörü, katkıda bulunan nedenler arasında yer almadı.

1983 yılında Dr. TH Ingalls tarafından ortaya atılan bir hipotez, kök kanallarından veya amalgam dolgularından cıvanın yavaş ve geriye doğru sızmasının orta yaşta MS'e yol açabileceğini ileri sürmüştür.^[48] Tek taraflı MS semptomatolojisi ile ipsilateral amalgam dolgulu dişler arasında bir korelasyon olduğunu öne sürdü. Ayrıca, MS kaynaklı ölüm oranları ile çürük, eksik ve dolgulu diş sayıları arasında doğrusal bir korelasyon olduğunu gösteren kapsamlı epidemiyolojik verileri yeniden inceledi. Ingalls, MS nedenlerini inceleyen araştırmacıların hastaların diş geçmişlerini dikkatlice incelemeleri gerektiğini öne sürdü.^[49] Dahası, Dr. Ingalls'ın hipotezi, cıvaya maruz kalmanın diğer çevresel etkilerini de içeriyordu. 1986 yılında, cıva maruziyetiyle doğrudan ilişkili olabilecek, MS'in 50 yıllık bir zaman diliminde zaman ve mekanda endemik kümelenmesini açıkça gösteren hipotezini destekleyen verileri yayınladı.^[50] Başka bir araştırmada (Ahlrot-Westerlund 1987), MS hastalarının beyin omurilik sıvısında nörolojik olarak sağlıklı kontrollere kıyasla normalden 8 kat daha fazla cıva bulunduğu bulunmuştur.^[51]

1990 yılında yapılan bir çalışmada, Danimarka, Aarhus Üniversitesi, Nörobiyoloji Bölümü, olası cıva birikimlerini izlemek amacıyla, üç vervet maymununa oklüzal amalgam dolguları, üç başka maksiller kemik implantı uygulanan ve üç tedavi edilmemiş maymunu kontrol olarak kullanan bir deney yürüttü. Bir yıl sonra, farklı organlardan alınan doku kesitleri oto-metalografi ile gümüş amplifikasyonuna tabi tutuldu ve ışık ve elektron mikroskobu seviyelerinde analiz edildi. Amalgam dolgularının (toplam 0.7-1.2 g) şu dokularda cıva birikimine neden olduğu bulundu: spinal ganglionlar, ön hipofiz, adrenal, medulla, karaciğer, böbrekler, akciğerler ve bağırsak lenf bezleri. Maksiller gümüş amalgam implantları olan maymunlarda (toplam .1-.3 g) karaciğer, akciğerler ve bağırsak lenf bezleri hariç aynı organlarda cıva bulundu. Üç kontrol hayvanının organlarında çökelti yoktu. Bu sonuçlar, daha önce öne sürülen, amalgam dolgulardan salınan cıvanın primatlarda diş dolguları tarafından akciğerler ve bağırsaklar yoluyla emildiğini ve cıvanın çoğu organa dağılarak sonunda merkezi sinir sistemine ulaşacağını güçlü bir şekilde desteklemektedir. Çalışma ayrıca, aşınan dolgudan salınan gümüşün emilmediğini de göstermektedir.^[52]

1998 yılında yapılan bir çalışmada Dr. Svare ve arkadaşları, 48'ı diş amalgam restorasyonlu ve sekizi diş amalgam restorasyonu olmayan 40 kişilik bir grubun çiğnemeden önce ve sonra solunan havanın cıva içeriğini analiz ettiler.⁵⁵Solunan hava örnekleri polietilen torbalara toplandı ve her birinden belirli bir miktar ölçüm için cıva dedektörüne pompalandı. Sonuçlar, diş amalgamları kullanan deneklerin, amalgam kullanmayanlara göre çiğneme öncesi solunan havalarındaki cıva seviyelerinin daha yüksek olduğunu gösterdi. Çiğneme sonrasında, bu seviyeler ilk grupta ortalama 15.6 kat artarken, ikinci grupta değişmeden kaldı. Bu nedenle şu sonuca varıldı: bünyesinde Diş amalgamları solunan havadaki cıva seviyesini gerçekten artırabilir.

Rocky Mountain Araştırma Enstitüsü'nden Dr. Siblerud'un 1994 yılında yazdığı bir makalede, gümüş diş dolgularındaki (amalgam) cıvanın MS ile ilişkili olabileceği hipotezi araştırılmıştır.^[53] MS'li amalgamları çıkartılan MS'li hastalarla amalgam yaptıran MS'li hastalar arasındaki kan bulguları karşılaştırıldı. Amalgam yaptıran MS'li hastalarda, amalgam çıkartılan MS'li hastalara kıyasla kırmızı kan hücresi, hemoglobin ve hematokrit düzeylerinin anlamlı derecede düşük olduğu bulundu. Tiroksin düzeyleri de MS'li amalgam grubunda anlamlı derecede düşüktü ve toplam T lenfositleri ile T-8 (CDS) baskılayıcı hücreleri anlamlı derecede düşüktü. MS'li amalgam grubunda kan üre azotu anlamlı derecede yüksek ve serum IgG düzeyleri anlamlı derecede düşüktü. Saç cıvası, MS'li hastalarda MS olmayan kontrol grubuna kıyasla anlamlı derecede yüksekti. Bir sağlık anketi, amalgam yaptıran MS'li hastalarda, amalgam çıkartılan MS gönüllülerine kıyasla son on iki ayda anlamlı derecede daha fazla (%33.7) alevlenme olduğunu buldu.

MELISA Vakfı tarafından Mart 2005'te hazırlanan bir makalede, MS'in beynin vücuda mesaj göndermesine yardımcı olan bir madde olan miyelin aşınmasından kaynaklandığı belirtilmektedir. Vücuda giren metal parçacıkları bu miyeline bağlanabilir. Aşırı duyarlı kişilerde, bu miyelin-metal bağı bağışıklık sistemi tarafından saldırıya uğrar. Bu gibi durumlarda, metal kaynağı ortadan kaldırılarak MS'in ilerlemesi durdurulabilir. Miyelinin rolü, MS üzerine çalışan kişilerin üzerinde fikir birliğine vardığı birkaç gerçekten biridir. MELISA Vakfı, MS'te çığır açan bir anlayışa sahip olduğuna inandıkları bir çalışma geliştirmiştir: metal alerjisi ve miyelin aşınması arasındaki bağlantı.^[54] Alerjinin kaynağı ortadan kaldırılırsa miyelin aşınmasının durdurulabileceğini de kanıtlayabildiklerine inanıyorlar. Aşırı duyarlılık reaksiyonları, söz konusu metale alerjisi olan bir kişinin vücuduna giren metal parçacıkları tarafından tetiklenir. Bu parçacıklar daha sonra miyeline bağlanarak protein yapısını hafifçe değiştirir. Aşırı duyarlı kişilerde, yeni yapı (miyelin ve metal parçacıkları) yanlışlıkla yabancı bir istilacı olarak tanımlanır ve saldırıya uğrar; bu bir otoimmün tepkidir. Oklar, MS hastalarında yaygın olan beyindeki "miyelin plaklarını" göstermektedir. Bu plaklar metal alerjisinin sonucu olabilir. MELISA Vakfı, MS hastalarının metal kaynağının (genellikle diş dolguları) çıkarılmasıyla kısmi ve bazı durumlarda tam iyileşme sağladığını görmüştür.^[55]

Cıvanın, MS'in en dramatik klinik semptomlarının ortaya çıktığı sinir sistemi bölgelerinde biriktiği belgelenmiştir. Özellikle, motor nöronlar duyusal nöronlardan daha fazla cıva biriktirir ve MS'te motor semptomların duyusal semptomlara baskın olduğu görülmektedir. Bu alanda daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulsa da, bu sonuçlar, amalgamlardan ve diğer kronik düşük dereceli cıva maruziyetlerinden kaynaklanan dental cıva maruziyetinin, bu tür hastalarda MS etiyolojisinde rol oynayabileceği ve büyük olasılıkla çoğu MS'in ana nedeni olduğu için çok ciddi bir şekilde değerlendirilmesi gerektiğini göstermektedir. Genetik çeşitlilik ve bireysel cıva atılım yeteneği muhtemelen rol oynamaktadır.^[56]

Sonuç olarak, MS'in nedeni muhtemelen çok faktörlüdür. Cıva kesinlikle bu nedenlerden biridir ve muhtemelen hastalığın ana nedenidir.

d. Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS)

ALS, daha yaygın olarak Lou Gehrig hastalığı olarak bilinir ve bir başka "idiyopatik" nörolojik hastalıktır. ALS, cıva/gümüş dolguların yaygın olarak kullanılmaya başlanmasından birkaç yıl sonra ilk kez tanımlanmıştır. Cıvanın belgelenmiş nörotoksikliği ve genellikle amalgam olarak adlandırılan cıva/gümüş dolguların nörotoksik olma potansiyeli göz önünde bulundurulduğunda klinik tablo oldukça ilginçtir. MS gibi, bazı ALS hastaları da amalgam dolgularının çıkarılmasının ardından durumlarında önemli ölçüde iyileşme olduğunu fark etmişlerdir. Diğerlerinde ise iyileşme görülmemiştir; bu durum, çıkarma işlemi sırasında yüksek oranda cıvaya maruz kalmalarına neden olan kötü teknik veya genetik olarak cıva atamayan kişilerden kaynaklanıyor olabilir.^[57] Cıva maruziyeti ile korelasyon ilk olarak 1954 yılında Brown tarafından öne sürülmüştür.^.^[58]

1961 yılında, cıva içeren bir mantar ilacıyla işlenmiş ekmek tüketiminden kaynaklanan on bir kronik cıva zehirlenmesi vakasını inceleyen bir çalışmada, ALS'ye benzer nörolojik semptomlar ve bazıları ilerleyici kas atrofisine daha çok benzeyen semptomlar gözlenmiştir. Makale şu sonuca varmıştır:

1. Tüm bu vakalarda aynı etken etkenin etkili olması, ALS ve ilerleyici kas atrofisinin nozolojik olarak aynı olduğunu düşündürmektedir.

2. ALS bir hastalık olarak değil, değişken etiyolojili bir sendrom olarak değerlendirilmelidir.

3. Kronik cıvalılık ALS'de olası bir etiyolojik faktördür.” (vurgular eklendi)”^[59]

Barber'ın 1978 tarihli bir raporu da dikkat çekicidir. Bu raporda, bir cıva oksit üretim tesisinde çalışan ve daha önce var olmayan ALS'ye benzer nörolojik semptomlar geliştiren iki çalışan yer alıyordu.^[60] On dokuz çalışanda ani olarak, cıva zehirlenmesi semptom kompleksinin erken başlangıcı olarak değerlendirilebilecek belirti ve semptomlar gelişti. Bu semptomlar, kişilerin cıva maruziyetinden çıkarılmasıyla durdurulmasaydı, muhtemelen ALS benzeri bir sendroma ilerleyecekti. Tüm semptomlar, bulgular ve laboratuvar bulguları, cıvasız bir çalışma ortamında yaklaşık üç ay geçirdikten sonra tamamen normale döndü.

1983 yılında Amerikan Tabipler Birliği Dergisi, 54 yaşında bir adamın kısa süreli ancak yoğun bir şekilde elemental cıvaya maruz kalması sonucu ALS'ye benzer semptomlar gösterdiğini ve idrar cıva seviyelerinin düşmesiyle semptomların kısa süre sonra düzeldiğini bildirmiştir.^[61] "Sanayi tipi termometrelerden sıvı cıvayı kurtarırken" cıva buharı soluyan bu adam, ALS'ye o kadar benzer semptomlar geliştirdi ki nörologları ona "ALS'nin olası teşhisini" koydu. Adamın doktorları, maruziyetinden "birkaç hafta" sonra idrar testiyle cıvaya maruz kaldığını doğruladılar ve idrarda litre başına 99 mikrogram cıva tespit ettiler; bu endişe verici derecede yüksek bir konsantrasyondu. İki ay sonra adam neredeyse tamamen iyileşmişti. "Nörolojik bulguları tamamen normaldi." İdrar testi, cıva seviyesinin 29 mikrograma düştüğünü gösterdi; bu, litre başına 4 ila 5 mikrogramlık normdan hala çok daha yüksekti. Ve "birkaç hafta" sonra cıva seviyesi 8 mikrograma düştü.

1989 yılında Japonya'nın en büyük cıva madeninin yakınında ALS hastaları üzerinde bir Japon araştırması yapıldı. Bu araştırmada, ALS hastalarında kontrol grubuna göre daha yüksek seviyelerde cıva bulundu. Bunu, 1990 yılında, nötron aktiveli analiz kullanarak on üç (13) ALS vakasının saçındaki cıva ve selenyum içeriğini karşılaştıran ve düşük selenyum içeriğine sahip cıvanın çevresel faktörlerden biri olabileceği sonucuna varan bir çalışma izledi.^[62]

Cıva ile ALS arasında bir bağlantı olduğunu gösteren başka çalışmalar da var - cıva/gümüş dolgularının çıkarılmasından sonra ALS'den iyileşmeleri anlatan bir vaka raporu,^[63] ve kazara cıva enjeksiyonu sonucu gelişen ALS'ye dair bir başka vaka raporu.^[64] ABD'de 1990 yılında yapılan bir çalışma, ALS hastalarının beyin, omurilik, kan hücreleri, serum ve tırnaklarının nötron aktiveli analizini kontrol grubuyla karşılaştırmıştır. ALS hastalarının dokularında çok sayıda eser ve az miktarda elementte dengesizlikler tespit edilmiş ve cıva konsantrasyonlarında daha yaygın değişiklikler kaydedilmiştir. Yazarlar, cıva konsantrasyonlarındaki değişimin mutlaka aktif toksisiteye işaret etmesi gerekmediği, bunun yalnızca detoksifiye edilmiş cıva havuzunun genişlemesini veya ALS'de belirli bir hücresel ligandın cıva ile etiketlenmesini temsil edebileceği konusunda uyarmışlardır.^[65]

MS'in aksine, ALS ve cıvalı gümüş dolguların çıkarılmasıyla ilgili FDA'ya bildirilen çok fazla olumsuz reaksiyon raporu yoktur ve ALS hastası olup da hiç cıva/gümüş dolgu yaptırmamış kişilerin olduğunu belirtmek çok önemlidir. Dolayısıyla, yukarıda belirtildiği gibi cıva ALS'nin bir nedeni olabilir, ancak kesinlikle tek neden değildir.

ALS ile cıva arasında bağlantı olduğunu gösteren bu önemli kanıtlara rağmen, Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH), her yıl beş bin kişiyi sakat bırakan ve genellikle iki ila beş yıl içinde öldüren bu trajik hastalığın olası nedeni olarak cıvanın araştırılması için daha fazla araştırma yapılmasına fon sağlamayı reddetti.

e. Şiddetli Otizm

2009 yılında yapılan bir epidemiyolojik çalışma, annelerin diş amalgamlarından kaynaklanan doğum öncesi cıva maruziyetinin, ciddi otizm oranlarında önemli artışla güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu ortaya koymuştur.^[66] FDA, asgari düzeyde hayvan verisine dayanarak insan fetüsü güvenliğini ilan ederken, bu önemli çalışmanın FDA'nın dikkatinden nasıl kaçtığını açıklayamıyor.

Holmes, ve diğerleri (2003), otistik gruptaki annelerin Rho D immünoglobulin enjeksiyonları ve amalgam dolguları yoluyla kontrol annelerine kıyasla önemli ölçüde daha yüksek cıva maruziyeti seviyelerine sahip olduğunu buldu. Otizm grubunda, saç cıva seviyeleri hafif, orta ve şiddetli otistik çocuklarda önemli ölçüde değişti, ortalama grup seviyeleri sırasıyla 0.79, 0.46 ve 0.21 ppm idi. Kontrol grubundaki saç cıva seviyeleri annelerin amalgam dolgularının sayısı ve balık tüketiminin yanı sıra çocukluk aşıları yoluyla cıva maruziyeti ile önemli ölçüde ilişkiliydi; bu korelasyonlar otistik grubunda yoktu. Otizmli bebekler arasında saç atılım düzenleri kontrol grubuna göre önemli ölçüde azalmıştı. Bu veriler, nüfusun bir alt kümesinde toplam cıva maruziyetinin bir ölçüsü olarak geleneksel saç analizinin etkinliği konusunda şüphe uyandırdı. Cıvanın nörogelişimsel bozukluklardaki rolünün biyolojik olarak olası olduğu ışığında, bu çalışma erken cıva maruziyetinin otizm riskini nasıl artırabileceğine dair olası bir mekanizmaya dair daha fazla bilgi sağlamaktadır.Ayrıca bakınız, Mutter J, Cıva ve otizm: KE v. Muhlendahl davasına yanıt, Int. J. Hyg. Environ. Health 208 (2005) (“Cıvanın etkili bir şekilde atılması, sürekli, kronik ve düşük seviyede cıvaya maruz kalan bir popülasyonda saç, kan ve idrar cıva seviyelerinin daha yüksek olmasına yol açacaktır. Sorun, cıvayı etkili bir şekilde atamayanların, örneğin hamilelik sırasında cıvaya maruz kalmış ve ayrıca doğum gününde timerosal içeren hepatit-B aşısı almış bebekler gibi büyük bir doza maruz kalmaları durumunda ortaya çıkar. ABD EPA, yutulan metil cıva için güvenli maruz kalma seviyesi olarak 0.1 mg/kg vücut ağırlığını belirlemiştir. Bu güvenlik seviyesi kullanılarak, yenidoğanın bu maruziyeti güvenli bir şekilde alabilmesi için 125 kg ağırlığında olması gerekirdi.”); Haley B., Cıva toksisitesi: Genetik yatkınlık ve sinerjik etkiler, Tıbbi Veritas 2 (2005)

535-542 535 (“Şekil 2'deki bu veriler, normal çocukların doğum saçındaki cıva seviyelerinin, doğum annesindeki amalgam dolgu sayısıyla korelasyon gösterdiğini göstermektedir; buna karşın, otistik çocuklarda, doğum annesinde bulunan amalgam dolgu sayısı ne olursa olsun, doğum saçındaki cıva seviyeleri son derece düşüktür. Bu veriler, otistik çocukların hücrelerinden cıvayı etkili bir şekilde atamayan bir nüfus alt kümesini temsil ettiğini güçlü bir şekilde ima etmektedir.”)]

f. Böbrek Fonksiyonu Üzerindeki Olumsuz Etkiler

Cıvanın böbreklerde yoğunlaştığını ve deneysel bulguların böbrek fonksiyonlarını engelleyebileceğini gösterdiğini artık biliyoruz.^[67] Diş amalgamından elde edilen cıvanın böbreğe dağılımı Hahn tarafından gösterilmiştir ve ark.^[68] Bu deneyde, amalgam yerleştirilmesinden sonra en fazla cıva biriken organın böbrekler olduğu görüldü.

Bilim insanları, diş amalgamının böbrekler üzerindeki etkileri nedeniyle uygun bir restoratif malzeme olmadığı sonucuna varıyor. "Nefrotoksisite açısından bakıldığında, diş amalgamı cıva toksisitesine yol açabileceğinden uygun bir dolgu malzemesi değildir. Bu maruziyet koşullarında böbrek hasarı mümkündür ve idrarda albümin, NAG ve gama-GT atılımlarıyla değerlendirilebilir."^[69] Yapılan ek araştırmalarda, koyunların cıva/gümüş dolguları yerleştirildikten sadece altmış gün sonra böbrek fonksiyonlarının bir ölçüsü olan inülini temizleme yeteneklerinde zarar olduğu bulundu.^[70]

Koyun çalışmalarını eleştirenler, koyunların çok fazla çiğnediğini iddia ettiler. Benzer çalışmalar, günde iki kez beslenen primatlar (maymunlar) üzerinde de yürütülmüş ve cıva için aynı dağılım modeli gözlemlenmiştir.^[71] Hayvan çalışmaları cıva buharına maruz kalmanın otoimmüniteye yol açtığını göstermektedir.^[72] Bu tür bir çalışma, periton boşluğunun fizyolojik ortamına yerleştirilen diş gümüş amalgamı ve gümüş alaşımının, bağışıklık sistemini olumsuz yönde etkileyecek kadar metal saldığını göstermiştir.^[73]

g. İşitme Kaybı

Amalgam diş dolgularının işitsel eşikler üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Kompozit (amalgam olmayan) dolgu veya delme verileri ile işitsel eşikler arasında anlamlı bir korelasyon (p>0.05) bulunmamıştır. Ancak, amalgam dolgular ile işitsel eşikler arasında 8, 11.2, 12.5, 14 ve 16 kHz'de anlamlı ve pozitif doğrusal bir korelasyon bulunmuştur. En güçlü ilişki (r=0.587, n=39, p<001, r(2)=0.345) 14 kHz'de olup, her bir ek amalgam dolgusu işitme eşiğinde 2.4 dB'lik bir düşüşle ilişkilendirilmiştir (%95 güven aralığı [GA], 1.3-3.5 dB).^[74]

h. Cıva Alerjisi

Federal Sicil, Cilt 52(155):30089, 12 Ağustos 1987'de FDA, cıva dolgularının bir bileşeni olan diş cıvasının sınıflandırmasını önerilen Sınıf II'den Sınıf I'e değiştirerek, "...yasanın genel kontrollerinin yanlış etiketleme hükümleri (21 USC 352) uyarınca uyarılar, diş hekimlerini hastalar arasında alerjik reaksiyonların nadir görülen riski ve diş sağlığı profesyonelleri için toksisite riski konusunda uyaracaktır" ifadesini kullanmıştır. Alerjik reaksiyon riskinin "nadir" olduğu sonucuna varan FDA, geçerli bilimsel kanıt için 3 CFR 21, 860.3'de belirtilen kriterler dahilindeki diğer birkaç bilimsel çalışmayı görmezden gelerek üç (860.7) vaka raporuna güvenmiştir.

FDA'nın alerjik reaksiyon riskinin "nadir" olduğu yönündeki tahmini belgelenmemiş ve bilimsel dayanaktan yoksundur. Oysa bilimsel literatür, amalgam kullanan nüfusun %3.8 ila %38.7'sinin cıvaya alerjisi olduğunu göstermektedir.^[75] Bu çalışmalar cıva alerjisi ve/veya duyarlılığının son derece yaygın olduğuna dair güçlü kanıtlar sunmaktadır.

i. Diğer Olumsuz Etkiler

Araştırmalar, dolgulardaki cıvanın periodontal hastalık, iltihaplanma ve kemik kaybıyla ilişkili olduğunu göstermiştir. Ayrıca, araştırmalar cıvanın idiyopatik dilate kardiyomiyopati (IDCM) ile de ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu rahatsızlığa yakalananlar erken yaşta kalp krizi geçirebilirler. Kalplerinde, sekonder kalp yetmezliği yaşayan benzer kalplere kıyasla 22,000 kat daha fazla cıva bulunur.^[76]

enstantane ve diğerleri 1981 yılında cıva/gümüş implantlarını dikkatlice çıkardı ve deneklerin kanındaki cıva oranında %90 oranında dramatik bir düşüş gözlemlendi.^[77] Tek mantıklı sonuç, cıva/gümüş implantlarının kanlarındaki cıvaya önemli ölçüde katkıda bulunmuş olmasıdır. ve diğerleri Molin, benzer bir başka çalışmada kan cıvasında çarpıcı bir düşüş buldu, ve diğerleri Sonraki 12 ayda kan cıvasında dramatik bir artış ve ardından yavaş bir düşüş gözlemlendi ve bazal seviyenin %50'sine ulaşıldı.^[78] Dilekçe sahipleri Molin'deki cıva giderimine yönelik dikkatsiz yaklaşımı eleştirdiler ve diğerleri çalışması, Böylece Snapp'in daha önceki bulgularını doğrulayan geliştirilmiş ve uygun tekniklerle çalışmayı tekrarladı.^[79]

Cıva maruziyetinin diğer olumsuz sağlık etkileri de iyi belgelenmiştir. Dünya Sağlık Örgütü'nün cıva riskleri konusunda önde gelen uzmanı Profesör Matts Berlin, yakın zamanda şu sonuca varmıştır: "Beyin gelişiminin gerileme riski göz önüne alındığında, çocuklara ve doğurgan kadınlara amalgam dolgu yapılması bilime ve bakım standartlarına uygun değildir."

Ayrıca dişlere cıva yerleştirilmesinin kemik kaybına yol açtığı, iltihaplanma ve periodontal bozulmaya neden olduğu da tartışmasızdır.^[80]Böylece, daha 1976 yılında, diş cıva-amalgamının varlığının, ona bitişik dişeti dokusunda kronik iltihaplanmaya ve kanamaya neden olduğu ortaya çıktı; başka bir deyişle, bünyesinde Amalgam kronik diş eti iltihabına neden oldu.^[81]

NIDR/ADA Atölyesi'nin düzenlendiği 1984 yılında Fisher ve ark., amalgam bölgelerinde alveoler kemik kaybının kontrol amalgam olmayan bölgelere kıyasla çok belirgin ve istatistiksel olarak anlamlı olduğunu bildirdi.^[82] Diğer bir deyişle, bünyesinde Amalgam kronik periodontitise neden olur. Periodontal hastalık, ABD'deki yetişkinlerde diş kaybının üçte ikisinin başlıca nedenidir ve diş restorasyonlarındaki cıva, bu yaygın hastalığa önemli ölçüde katkıda bulunur.

1995 yılında, diş amalgamıyla ilgili bazı bilimsel belgeleri özetleyen önemli bir derleme makalesi, oldukça saygın bir bilimsel yayın olan FASEB Dergisi'nde yayınlandı. Yazarlar, cıva buharının bağışıklık, böbrek, üreme ve merkezi sinir sistemleri üzerindeki zararlı etkilerini belgeleyen çok sayıda hakemli makaleden elde edilen bilimsel verileri ve sonuçları ayrıntılı olarak açıkladılar. Yazarlar, "[a]raştırma kanıtlarının amalgam güvenliği fikrini desteklemediğini" belirttiler.

Yazarlar sonuç bölümünde şu uyarıda bulundular:

Son on yılda yapılan çok sayıda araştırmanın toplu sonuçları, diş amalgam dolgularından sürekli Hgº salınımının Hg cisim yüküne büyük katkı sağladığını açıkça göstermektedir. Deneysel kanıtlar, amalgam Hg'sinin hücre veya organ patofizyolojisini tetikleme potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. En azından, amalgamın kimyasal olarak stabil bir diş restoratif malzemesi olduğu ve bu malzemeden Hg salınımının önemsiz olduğu şeklindeki geleneksel diş hekimliği paradigması temelsizdir. Bir diş hekimliği otoritesi, şu anda Hg dolgularına uygun alternatifler sunan malzemelerin mevcut olduğunu belirtmektedir. Görünüşe göre diş hekimliğinin kompozit (polimerik ve seramik) alternatifler kullanması ve mesleğine daha az aydınlanmış bir çağdan kalma metal simyasını terk etmesinin zamanı gelmiştir. Her ne kadar insan deneysel kanıtları şu anda eksik olsa da, burada sunulan son tıbbi araştırma bulguları, çeşitli diş hekimliği dernekleri ve ilgili ticaret örgütleri tarafından açıklanan ve diş hekimliği personeline ve hastalarına amalgam güvenliği konusunda güvence veren, ancak iddialarını desteklemek için hayvan, hücresel ve moleküler kanıtlar da dahil olmak üzere kesin bilimsel veriler sunmayan, kanıtlanmamış görüşlerle güçlü bir şekilde çelişmektedir.^[83]

11. Diş Amalgamı III. Sınıfta Bulunması Gereken Bir İmplanttır

a. Kongre'nin Tıbbi ve Diş İmplantlarının Sınıflandırılmasına İlişkin Yetkisi

1976 Tıbbi ve Diş Hekimliği Cihaz Değişiklikleri, 21 USC §§ 360c, ve devamı, FDA'nın diş ve tıbbi cihazları aşağıdaki şekilde sınıflandırmasını zorunlu kılıyor:

(C) (1) numaralı paragraf uyarınca bir panele havale edilen ve aşağıdaki özelliklere sahip bir cihaz söz konusu olduğunda:

(i) insan vücuduna yerleştirilmesi amaçlanmıştır veya insan yaşamını desteklemek veya sürdürmek amacıyla kullanıldığı iddia edilen veya beyan edilen ve

(ii)(I) 28 Mayıs 1976'dan önce ticari dağıtım için eyaletler arası ticarete sokulmuş veya sokulmak üzere teslim edilmişse veya

(II) bu tarihten önce piyasaya sürülmüş veya teslim edilmiş bir cihaz türü içindeyse ve bu türdeki başka bir cihaza esasen eşdeğerse, söz konusu panel, cihazın bu sınıfta sınıflandırılmasının, cihazın güvenliği ve etkinliği konusunda makul bir güvence sağlamak için gerekli olmadığına karar vermediği sürece, cihazın III. sınıfta sınıflandırılmasını Bakan'a tavsiye eder. Bir panel, söz konusu cihazın III. sınıfta sınıflandırılmasını tavsiye etmezse, cihazın sınıflandırılması için Bakan'a yaptığı tavsiyede, cihazın bu sınıfta sınıflandırılmasını tavsiye etmemesinin nedenlerini belirtir.

Amalgam insan vücuduna yerleştirilen bir implanttır ve yasal düzenlemelere göre III. Sınıfa yerleştirilmelidir.

b. FDA, Diş Amalgamının Bir “İmplant” Olduğunu Kabul Etti

4 Ağustos 2009 tarihine kadar diş amalgamı FDA onaylı bir diş cihazı değildi. FDA onayı bildirimi, 510K ve Federal Sicil'de diş amalgamının sınıflandırılması bulunmamaktadır.

1976'da Kongre, FDA'ya insan kullanımına yönelik tüm tıbbi (dişçilik dahil) cihazları değerlendirmesini ve bunları güvenlik ve etkililiklerine göre sınıflandırmasını emretti. [41 FR 34099, 12 Ağustos 1976] Bugüne kadar, "diş amalgamı", tüm diş cihazları arasında en yaygın kullanılanı olmasına rağmen, kabul görmüş ve sınıflandırılmış bir diş cihazı olarak listelenmemiştir.

FDA Diş Cihazları Bölümü, "Diş Cıvası"nı Sınıf I cihaz olarak sınıflandırarak, bu malzemenin diş cihazı olarak güvenli ve etkili olduğu sonucuna dolaylı olarak varmıştır. [52 FR 30082-30108, 12 Ağustos 1987] Ancak FDA daha sonra cıvanın 'Genel Olarak Güvenli Olarak Kabul Edilen' (GRAS) olmadığına karar vermiştir. [63 FR 19799-19802, 22 Nisan 1998]

Diş amalgamı, diş dolgu malzemesi olarak kullanıldığında ve insan vücudundaki canlı dokuya yerleştirildiğinde, mevcut yasalar uyarınca sınıflandırılması gereken tıbbi/dişçilik cihazıdır. Tanımı gereği, bir implant olarak sınıflandırılmalı ve otomatik olarak Sınıf III'e yerleştirilmeli ve güvenliğine dair bilimsel kanıta ihtiyaç duymalıdır [43 FR 32988, 28 Temmuz 1978]. FDA, "implant"ı "insan vücudunun cerrahi veya doğal olarak oluşan bir boşluğuna yerleştirilen bir cihaz" olarak tanımlar. "Bir cihaz, komisyon üyesi insan sağlığını korumak amacıyla aksi yönde karar vermediği sürece, yalnızca 30 gün veya daha uzun bir süre boyunca sürekli olarak implant olarak kalması amaçlanıyorsa, bu bölümün amacı doğrultusunda bir implant olarak kabul edilir" [43 FR 32994, 28 Temmuz 1978].

1978'de FDA Diş Cihazları Paneli, diş amalgamının FDA Kuralı'nın "implant" tanımından muaf tutulmasını talep etti [42 FR 46035, 13 Eylül 1977]. FDA Komiseri bu talebi reddetti ve cıva dolgularının bir implant olduğuna karar verdi. [43 FR 32988, 28,1978 Temmuz XNUMX]

c. Cıva Amalgamı Sınıf III'te Sınıflandırılmalıdır

FDA Kuralları şöyle der: "Güvenliğini ve etkinliğini kanıtlayan yeterli veri ve bilgi olmadığı sürece hiçbir cihaz Sınıf I veya Sınıf II kapsamında yeterli bir şekilde düzenlenemez; ancak bu tür veri ve bilgilerin bulunduğu bir cihaz, kullanımının yol açtığı halk sağlığı endişeleri nedeniyle Sınıf III kapsamında düzenleme gerektirebilir" [42 FR 46030, 13 Eylül 1977]. Halk sağlığı endişeleri defalarca dile getirilmiş, ancak FDA tarafından nihayetinde göz ardı edilmiştir. Bilim camiası, cıvanın oldukça toksik bir ağır metal olduğunu uzun zamandır bilmektedir ve birçok önde gelen bilim insanı, cıva dolgularının diş restorasyon malzemesi olarak kullanımının durdurulmasını önermiştir.

FDA, 20 Şubat 2002 tarihinde "Diş Cihazları: Kapsüllenmiş Amalgam Alaşımı ve Diş Cıvasının Sınıflandırılması ve Diş Cıvasının Yeniden Sınıflandırılması; Amalgam Alaşımı için Özel Kontrollerin Yayınlanması" başlıklı bir kural önerisi duyurdu. FDA'nın açıklanan amacı, diş cıvasını Sınıf II olarak yeniden sınıflandırmak ve bir tarafında diş cıvası, diğer tarafında amalgam alaşımı bulunan bir "kapsülü" "güvenli ve etkili" bir diş cihazı olarak kabul etmekti. Ancak, 21 USC §360c ve kurumun kendi yönetmeliği 21 CFR § 860.93, diş amalgamının Sınıf III olarak sınıflandırılmasını şart koşmaktadır. Başka bir sınıfta sınıflandırılabilmesi için, Diş Cihazları Paneli, "860.7. madde gerekliliklerini karşılayan destekleyici belgeler ve veriler" de dahil olmak üzere, bu sınıflandırmanın nedenlerini açıklayan tam bir açıklama sunmalıdır. 21 CFR §860.93(b). Bu yönetmelik aşağıdaki hükümleri içermektedir:

(a) Sınıflandırma paneli, herhangi bir implant veya yaşam destek cihazının veya yaşamı idame ettiren cihazın, söz konusu sınıflandırmanın cihazın güvenliği ve etkinliği konusunda makul bir güvence sağlamak için gerekli olmadığına karar vermediği sürece, Sınıf III'e sınıflandırılmasını önerecektir. Panel, böyle bir cihazın Sınıf III dışındaki bir sınıfa sınıflandırılmasını veya yeniden sınıflandırılmasını önerirse, önerisinde, § 860.7 gerekliliklerini karşılayan destekleyici belgelere ve verilere referanslar ve varsa cihazın oluşturduğu sağlık risklerinin bir tanımıyla birlikte, bunun nedenlerini belirtecektir.

(b) Komiser, bir implantı veya yaşam destek cihazını veya yaşam idame cihazını, söz konusu sınıflandırmanın cihazın güvenliği ve etkinliği konusunda makul bir güvence sağlamak için gerekli olmadığına karar vermediği sürece, Sınıf III olarak sınıflandıracaktır. Komiser, böyle bir cihazı Sınıf III dışındaki bir sınıfa sınıflandırmayı veya yeniden sınıflandırmayı önerirse, bu sınıflandırmayı veya yeniden sınıflandırmayı uygulayan yönetmelik veya emre, bunu yapma gerekçelerinin tam bir açıklaması eklenecektir. Cihazın Sınıf III olarak sınıflandırılmaması veya bu şekilde tutulmaması gerekçelerinin açıklaması, sınıflandırma panelinin tavsiye gerekçelerine katılım, § 860.7 gerekliliklerini karşılayan destekleyici belgeler ve veriler ve varsa cihazın oluşturduğu sağlık risklerinin bir tanımı şeklinde olabilir.

Eylül 2006'da, Diş Ürünleri Paneli ve Periferik ve Merkezi Sinir Sistemi İlaçları Danışma Komitesi'nin bir toplantısı, şu konuları ele almak üzere toplandı: inter alia olarak, FDA'nın amalgam hakkındaki görüş bildirisindeki ("Beyaz Kitap") sonuçların "makul" kabul edilip edilmemesi gerektiği. Ortak Paneller, FDA'nın diş amalgamı kullanımının güvenli kabul edilebileceği iddiasını reddetti. Açıkça, FDA Komiseri veya Diş Cihazları Paneli'nin cıva dolgularının güvenli olduğuna dair kanıtlanabilir ve makul güvenceler bulunduğu sonucuna varabileceği herhangi bir idari kayıt bulunmamaktadır. Bu nedenle amalgam kapsülleri Sınıf III olarak sınıflandırılmalıdır.

Burada atıfta bulunulan tüm veya hemen hemen tüm referanslar, IAOMT ve DAMS INC. tarafından 28 Temmuz 2025 tarihinde sunulan Vatandaş Dilekçesi ile birlikte sunulmuştur.

F. Sertifikasyon:

Aşağıda imzası bulunan, bu dilekçenin, kendisinin en iyi bilgisi ve inancına göre, dilekçenin dayandığı tüm bilgi ve görüşleri içerdiğini ve dilekçe sahibinin bildiği ancak dilekçe aleyhine olan temsili veri ve bilgileri içerdiğini beyan eder.

______________________________________

James M. Love

TITUS HILLIS REYNOLDS LOVE, PC

GM Richardson ve diğerleri, “2000 Sonrası ABD Nüfusunda Cıva Maruziyeti ve Diş Amalgamından Kaynaklanan Riskler” Bilim Toplam Çevre 409 (Eylül 2011): 4257–68, https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2011.06.035. ↑
Guy Tobias ve diğerleri, “Sınırlı Diş Cıvası Kullanımı Çağında Büyük Veri Gerçek Yaşam Veritabanlarından Amalgam ve Kompozit Reçine Restorasyonlarının Sağkalım Oranları” Biyomühendislik (Basel, İsviçre) 11, no. 6 (2024): 579, https://doi.org/10.3390/bioengineering11060579. ↑
F. Steenhuisen ve SJ Wilson, “2015 Küresel Cıva Emisyonlarını Ağlara Ayırmak İçin Güncellenmiş Bir Coğrafi Dağıtım Modelinin Geliştirilmesi ve Uygulanması” Atmosferik Çevre 211 (Ağustos 2019): 138–50, https://doi.org/10.1016/j.atmosenv.2019.05.003. ↑
“Diş Kategorisi için Atık Su Sınırlamaları Kılavuzları ve Standartları”, Federal Sicil, 14 Haziran 2017, https://www.federalregister.gov/documents/2017/06/14/2017-12338/effluent-limitations-guidelines-and-standards-for-the-dental-category. ↑
Büyükşehir Kanalizasyon Ajansları Birliği (AMSA), “Cıva Kaynak Kontrolü ve Kirlilik Önleme Programı Değerlendirme Son Raporu (DCN DA00006)”, 2002, http://archive.nacwa.org/getfileb882.pdf?fn=finalreport.pdf. ↑
ABD EPA, “Diş Kategorisi için Son Atık Su Sınırlamaları Kılavuzları ve Standartlarına İlişkin Teknik ve Ekonomik Kalkınma Belgesi”, 2016, https://www.epa.gov/sites/production/files/2017-06/documents/dental-office_tedd_dec-2016.pdf. ↑
LD Hylander ve diğerleri, “Amalgam Ayırıcılara Rağmen Diş Kliniklerinden Kaynaklanan Yüksek Cıva Emisyonları” Bilim Toplam Çevre 362 (Haziran 2006): 74–84, https://doi.org/10.1016/j.scitotenv.2005.06.008. ↑
Federal Sicil, “Diş Hekimliği Kategorisi için Atık Su Sınırlamaları Kılavuzları ve Standartları.” ↑
Richardson ve diğerleri, “ABD Nüfusunda Cıva Maruziyeti ve Diş Amalgamından Kaynaklanan Riskler, 2000 Sonrası.” ↑
Lars Barregard ve diğerleri, “Çocuklarda Dental Amalgamın Böbrekler Üzerindeki Etkileri: New England Çocukları İçin Amalgam Denemesi” Environmental Health Perspectives 116, no. 3 (2008): 394–99, https://doi.org/10.1289/ehp.10504. ↑
ABD Çevre Koruma Ajansı, Cıva, Elemental; CASRN 7439-97-6 (nd), https://iris.epa.gov/ChemicalLanding/&substance_nmbr=370. ↑
FDA, “Hasta Tercihine Duyarlı Önceliklerin Listesi; Kamu Dosyasının Oluşturulması; Yorum Talebi”, Mayıs 2019, https://www.regulations.gov/document?D=FDA-2019-N-1619-0001. ↑
FDA-2019-N-3767, “Regulations.Gov – Bildirim Belgesi”, 2019, https://www.regulations.gov/document?D=FDA-2019-N-3767-0001. ↑
Lars Björkman ve diğerleri, “Nüfus Tabanlı MoBa Kohortunda Gebelik Sırasında Perinatal Ölüm ve Diş Amalgam Dolgularına Maruz Kalma” PloS One 13, no. 12 (2018): e0208803, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0208803. ↑
Marcelo WB Araujo ve diğerleri, “Amalgam: Ağız Sağlığı ve Çevre Üzerindeki Etkisi Bilim Tarafından Desteklenmelidir” Amerikan Diş Hekimleri Birliği Dergisi (1939) 150, no. 10 (2019): 813–15, https://doi.org/10.1016/j.adaj.2019.07.035. ↑
Zengin Diş Hekimi, Diş Kliniğiniz Amalgam Dolgu Yapıyor Mu?, 2008, https://thewealthydentist.com/surveyresults/16_mercuryamalgam_results/. ↑
E. Bakhurji ve diğerleri, “Diş Hekimlerinin Dental Amalgam Hakkındaki Bakış Açısı: Güncel Kullanım ve Gelecekteki Yönlendirme” J Halk Sağlığı Diş Hekimliği 77 (Haziran 2017): 207–15, https://doi.org/10.1111/jphd.12198. ↑
“Öğrenilmiş Aracılık Doktrini Hukuku ve Hukuki Tanımı | USLegal, Inc.,” 13 Temmuz 2025'te erişildi, https://definitions.uslegal.com/l/learned-intermediary-doctrine/. ↑
G Mark Richardson, DİŞ AMALGAMINDAN KAYNAKLANAN CİVA MARUZİYETİ VE RİSKLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ, 1995. ↑
DA Geier ve MR Geier, “Amerikalı Yetişkinlerde Diş Amalgam Dolguları ve Cıva Buharı Güvenlik Sınırlamaları” İnsan ve Deneysel Toksikoloji 41 (2022): 9603271221106341, https://doi.org/10.1177/09603271221106341. ↑
Dan R. Laks, “ABD Nüfusunda Kronik Cıva Maruziyetinin Değerlendirilmesi, Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme Anketi, 1999–2006” Biyometaller: Biyoloji, Biyokimya ve Tıpta Metal İyonlarının Rolüne İlişkin Uluslararası Bir Dergi 22, no. 6 (2009): 1103–14, https://doi.org/10.1007/s10534-009-9261-0. ↑
G. Mark Richardson ve diğerleri, “Cıva Buharı (Hg(0)): Devam Eden Toksikolojik Belirsizlikler ve Kanada Referans Maruziyet Seviyesinin Belirlenmesi” Düzenleyici Toksikoloji ve Farmakoloji: RTP 53, no. 1 (2009): 32–38, https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2008.10.004. ↑
Rosemary Castorina ve Tracey J Woodruff, “ABD Çevre Koruma Ajansı Referans Değerleriyle İlişkili Potansiyel Risk Düzeylerinin Değerlendirilmesi,” Environmental Health Perspectives 111, no. 10 (2003): 1318–25, https://doi.org/10.1289/ehp.6185. ↑
Richardson ve diğerleri, “Cıva Buharı (Hg(0)).” ↑
Jack Schubert ve diğerleri, “Toksikolojide Birleşik Etkiler - Hızlı Sistematik Test Prosedürü: Kadmiyum, Cıva ve Kurşun” Toksikoloji ve Çevre Sağlığı Dergisi 4, no. 5–6 (1978): 763–76, https://doi.org/10.1080/15287397809529698. ↑
WD Ehmann ve diğerleri, "Alzheimer Hastalığında Beyin Eser Elementleri" Neurotoxicology 7, hayır. 1 (1986): 195-206. ↑
CM Thompson ve diğerleri, “Alzheimer Hastalığında Bölgesel Beyin İz Element Çalışmaları” Neurotoxicology 9, hayır. 1 (1988): 1-7. ↑
D. Wenstrup ve diğerleri, “Alzheimer Hastalığı Beyinlerinin İzole Alt Hücresel Fraksiyonlarında İz Element Dengesizlikleri” Beyin Araştırması 533, no. 1 (1990): 125–31, https://doi.org/10.1016/0006-8993(90)91804-p. ↑
SR Saxe ve ark., “Yaşlı Kadınlarda Dental Amalgam ve Bilişsel İşlev: Rahibe Çalışmasından Bulgular” Amerikan Diş Hekimleri Birliği Dergisi (1939) 126, no. 11 (1995): 1495–501, https://doi.org/10.14219/jada.archive.1995.0078. ↑
Boyd E Haley, Cıvanın Toksik Etkilerinin Alzheimer Hastalığı Olarak Sınıflandırılan Tıbbi Durumun Şiddetlenmesiyle İlişkisi, 2007. ↑
CC Leong ve diğerleri, “Cıvaya in vitro maruz kalmanın ardından sinir büyüme konilerinin nörit zarının yapısal bütünlüğünün geriye doğru dejenerasyonu” Neuroreport 12, no. 4 (2001): 733–37, https://doi.org/10.1097/00001756-200103260-00024. ↑
JC Pendergrass ve ark., “Cıva Buharı İnhalasyonu, Sıçan Beyninde GTP'nin Tübüline Bağlanmasını Engelliyor: Alzheimer Hastalığı Olan Beyindeki Moleküler Bir Lezyona Benzerlik,” Neurotoxicology 18, hayır. 2 (1997): 315-24. ↑
Haley, Cıvanın Toksik Etkilerinin Alzheimer Hastalığı Olarak Sınıflandırılan Tıbbi Durumun Şiddetlenmesiyle İlişkisi. ↑
JC Breitner ve ark., “Ulusal Bilimler Akademisi-Ulusal Araştırma Konseyi Yaşlanan İkiz Gaziler Kayıt Defterinde Alzheimer Hastalığı. III. Vakaların Tespiti, Boylamsal Sonuçlar ve İkiz Uyumuna İlişkin Gözlemler” Nöroloji Arşivi 52, no. 8 (1995): 763–71, https://doi.org/10.1001/archneur.1995.00540320035011. ↑
JT Ely, “Cıva Kaynaklı Alzheimer Hastalığı: Görülme Sıklığı Hızlanıyor mu?” Çevresel Kirlilik ve Toksikoloji Bülteni 67, no. 6 (2001): 800–806, https://doi.org/10.1007/s001280193. ↑
Joachim Mutter ve diğerleri, “Alzheimer Hastalığı: Patogenetik Faktör Olarak Cıva ve Moderatör Olarak Apolipoprotein E” Nöro Endokrinoloji Mektupları 25, hayır. 5 (2004): 331-39. ↑
Allen D. Roses ve Ann M. Saunders, “Alzheimer Hastalığı İçin Tanısal Bir Yardımcı Olarak Apolipoprotein E Genotiplemesi” Uluslararası Psikogeriatri 9 (Aralık 1997): 277–88, https://doi.org/10.1017/S1041610297005012. ↑
DA Brouwer ve diğerleri, “Yaygın Apolipoprotein E İzoformlarının Klinik Kimyası” Kromatografi Dergisi. B, Biyomedikal Uygulamalar 678, no. 1 (1996): 23–41, https://doi.org/10.1016/0378-4347(95)00256-1. ↑
Michael E. Godfrey ve diğerleri, “Apolipoprotein E Genotiplemesi Cıva Nörotoksisitesi için Potansiyel Bir Biyobelirteç Olarak” Alzheimer Hastalığı Dergisi: JAD 5, no. 3 (2003): 189–95, https://doi.org/10.3233/jad-2003-5303. ↑
JC Pendergrass ve Haley. BE, Beyin Tübülin-Guanosin 5'-Trifosfat Etkileşimlerinin Civa Tarafından Engellenmesi: Alzheimer Hastalığı Olan Beyindeki Gözlemlerle Benzerlik, cilt 34, Biyolojik Sistemlerdeki Metal İyonları (Marcel Dekker, Inc., 1996). ↑
Godfrey ve ark., “Apolipoprotein E Genotiplemesi Cıva Nörotoksisitesi için Potansiyel Bir Biyobelirteç Olarak.” ↑
Damian P. Wojcik ve diğerleri, “Kronik Yorgunluk, Hafıza Bozukluğu ve Depresyon Olarak Ortaya Çıkan Cıva Toksisitesi: Yeni Zelanda Genel Uygulama Ortamında Tanı, Tedavi, Duyarlılık ve Sonuçlar (1994-2006)” Nöro Endokrinoloji Mektupları 27, hayır. 4 (2006): 415-23. ↑
Sabiha Khatoon ve diğerleri, "Alzheimer Hastalığında Anormal Guanozin Trifosfat-Beta-Tubulin Etkileşimi" Nöroloji Annals 26, no. 2 (1989): 210–15, https://doi.org/10.1002/ana.410260205. ↑
EF Duhr ve diğerleri, “HgEDTA Kompleksi, GTP'nin Beyin Beta-Tubulin'in E-Bölgesiyle Etkileşimlerini Engelliyor” Toksikoloji ve Uygulamalı Farmakoloji 122, no. 2 (1993): 273–80, https://doi.org/10.1006/taap.1993.1196; Ehmann ve diğerleri, “Alzheimer Hastalığında Beyin İz Elementleri”; Thompson ve diğerleri, “Alzheimer Hastalığında Bölgesel Beyin İz Element Çalışmaları”; DE Vance ve diğerleri, “Alzheimer Hastalığı Hastalarının Saç ve Tırnaklarındaki İz Element Dengesizlikleri” Neurotoxicology 9, no. 2 (1988): 197–208; Wenstrup ve diğerleri, “Alzheimer Hastalığı Beyinlerinin İzole Alt Hücresel Fraksiyonlarındaki İz Element Dengesizlikleri”; Mutter ve diğerleri, “Alzheimer Hastalığı”; JTA Ely ve diğerleri, “Mikrocıvacılıkta İdrar Cıvası: İki Modlu Dağılım ve Tanısal Sonuçlar” Çevresel Kirlilik ve Toksikoloji Bülteni 63, no. 5 (1999): 553–59, https://doi.org/10.1007/s001289901016; Boyd. E. Haley, Cıva Toksisitesi: Genetik Duyarlılık ve Sinerjik Etkiler, 2, no. 2 (2005): 535–42; J. Mutter ve FD Daschner, “Gottwald ve diğerlerinin makalesine ilişkin yorum: 'Amalgam Hastalığı' - Zehirlenme, Alerji mi, yoksa Psişik Bozukluk mu? Uluslararası J. Hyg. Environ. Health 204, 223-229 (2001),” Uluslararası Hijyen ve Çevre Sağlığı Dergisi 206, no. 1 (2003): 69–70; yazar yanıtı 71-73, https://doi.org/10.1078/1438-4639-00185; G. Olivieri ve diğerleri, “Cıva, SHSY5Y Nöroblastoma Hücrelerinde Hücre Sitotoksisitesini ve Oksidatif Stresi Tetikler ve Beta-Amiloid Salgılanmasını ve Tau Fosforilasyonunu Artırır,” Nörokimya Dergisi 74, no. 1 (2000): 231–36, https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2000.0740231.x; G. Olivieri ve diğerleri, “Ağır Metal Kaynaklı Oksidatif Stres, Nörotoksisite ve Beta-Amiloid Salgılanması Sırasında Beta-Estradiolün SHSY5Y Nöroblastoma Hücreleri Üzerindeki Etkileri,” Neuroscience 113, no. 4 (2002): 849–55, https://doi.org/10.1016/s0306-4522(02)00211-7; Joachim Mutter ve diğerleri, “Clarkson ve Magos (2006) tarafından yazılan 'Cıva ve Kimyasal Bileşiklerinin Toksikolojisi' başlıklı makaleye ilişkin yorumlar” Toksikolojide Eleştirel İncelemeler 37, no. 6 (2007): 537–49; tartışma 551-552, https://doi.org/10.1080/10408440701385770; Wojcik vd., “Kronik Yorgunluk, Hafıza Bozukluğu ve Depresyon Olarak Ortaya Çıkan Cıva Toksisitesi”; Pendergrass vd., “Cıva Buharı İnhalasyonu Sıçan Beyninde GTP'nin Tübüline Bağlanmasını Engeller”; S. David vd., “Alzheimer Hastalığı Beyninde Kreatin Kinazının Anormal Özellikleri: Azalmış Enzim Aktivitesi ve Aktif Bölge Fotoetiketlemesinin Anormal Sitozol-Membran Bölünmesiyle Korelasyonu” Beyin Araştırması. Moleküler Beyin Araştırmaları 54, no. 2 (1998): 276–87, https://doi.org/10.1016/s0169-328x(97)00343-4; C. Hock ve diğerleri, “Alzheimer Hastalığı Olan Hastalarda Artmış Kan Cıva Düzeyleri” Sinir İletimi Dergisi (Viyana, Avusturya: 1996) 105, no. 1 (1998): 59–68, https://doi.org/10.1007/s007020050038; Ely, “Cıva Kaynaklı Alzheimer Hastalığı.” ↑
CH Ngim ve G. Devathasan, “Vücut Yükü Cıva Düzeyi ile İdiyopatik Parkinson Hastalığı Arasındaki İlişkiye İlişkin Epidemiyolojik Çalışma” Neuroepidemiology 8 (1989): 128 – 41. ↑
E. Baasch, “[Multipl sklerozun etiyolojisi üzerine teorik değerlendirmeler. Multipl skleroz bir cıva alerjisi midir?],” Schweizer Archiv Fur Neurologie, Neurochirurgie Und Psychiatrie = Arşivler Suisses De Neurologie, Neurochirurgie Et De Psychiatrie 98, hayır. 1 (1966): 1-19. ↑
W Craelius, “Multipl Skleroz ve Diş Çürüklerinin Karşılaştırmalı Epidemiyolojisi,” Epidemiyoloji ve Toplum Sağlığı Dergisi 32, no. 3 (1978): 155–65, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1060938/. ↑
TH Ingalls, “Multipl Sklerozun Epidemiyolojisi, Etiyolojisi ve Önlenmesi. Hipotez ve Gerçek,” Amerikan Adli Tıp ve Patoloji Dergisi 4, no. 1 (1983): 55–61, https://doi.org/10.1097/00000433-198303000-00006. ↑
Ingalls, TH, “Multipl Sklerozun Tetikleyicileri” Neşter 160 (1986). ↑
TH Ingalls, “1934-1984 Yılları Arasında Zaman ve Mekanda Multipl Sklerozun Endemik Kümelenmesi. Bir Hipotezin Doğrulanması,” Amerikan Adli Tıp ve Patoloji Dergisi 7, no. 1 (1986): 3–8, https://doi.org/10.1097/00000433-198603000-00002. ↑
Ahlrot-Westerlund, B., “Serebrospinal Sıvıda Multipl Skleroz ve Cıva”, 1987, 17–21. ↑
Leszek J. Hahn ve diğerleri, “Diş Dolgularından Maymun Dokularına Salınan Cıvanın Dağılımının Tüm Vücutta Görüntülenmesi” FASEB Dergisi 4, no. 14 (1990): 3256–60, https://doi.org/10.1096/fasebj.4.14.2227216. ↑
Robert L. Siblerud ve Eldon Kienholz, “Gümüş Diş Dolgularındaki Cıvanın Multipl Sklerozda Etilolojik Bir Faktör Olabileceğine Dair Kanıtlar” Toplam Çevre Bilimi 142, no. 3 (1994): 191–205, https://doi.org/10.1016/0048-9697(94)90327-1. ↑
Jenny Stejskal ve Vera DM Stejskal, “Otoimmünitede Metallerin Rolü ve Nöroendokrinolojiyle Bağlantısı” Nöroendokrinoloji Mektupları, 1999. ↑
Vera Stejskal ve diğerleri, “Metal Kaynaklı Yan Etkilerin Tanısı ve Tedavisi” Nöro Endokrinoloji Mektupları 27 Ek 1 (Aralık 2006): 7–16; Vera Stejskal ve diğerleri, “Metal Alerjisi Olan Hastalarda Metal Kaynaklı İltihaplanma Fibromiyaljiyi Tetikliyor,” Nöro Endokrinoloji Mektupları 34, hayır. 6 (2013): 559-65. ↑
Ely ve ark., “Mikromerküryalizmde İdrar Cıvası.” ↑
KG Homme ve diğerleri, “Yeni Bilim, Cıva Diş Amalgamının Güvenli Olduğuna Dair Eski Düşünceyi Sorguluyor,” Biyometreler 27 (February 2014): 19–24, https://doi.org/10.1007/s10534-013-9700-9. ↑
IA Brown, “Kronik Merkürizm; Amyotrofik Lateral Skleroz Klinik Sendromunun Bir Nedeni” AMA Nöroloji ve Psikiyatri Arşivleri 72, hayır. 6 (1954): 674-81. ↑
AD Kantarjian, “Kronik Merküryalizm Sonrası Amyotrofik Lateral Skleroza Klinik Olarak Benzeyen Bir Sendrom” Nöroloji 11 (Temmuz 1961): 639–44, https://doi.org/10.1212/wnl.11.7.639. ↑
TE Barber, “Amyotrofik Lateral Sklerozu Anımsatan İnorganik Cıva Zehirlenmesi” Mesleki Tıp Dergisi: Endüstriyel Tıp Derneği'nin Resmi Yayını 20, hayır. 10 (1978): 667-69. ↑
CR Adams ve diğerleri, “Amyotrofik Lateral Sklerozu Simüle Eden Cıva Zehirlenmesi” JAMA 250, hayır. 5 (1983): 642-43. ↑
Y. Mano ve diğerleri, “[Amyotrofik lateral skleroz ve cıva–ön rapor],” Rinsho Shinkeigaku = Klinik Nöroloji 30, hayır. 11 (1990): 1275-77. ↑
O. Redhe ve J. Pleva, “Diş Amalgam Dolgularının Çıkarılmasından Sonra Amyotrofik Lateral Skleroz ve Alerjiden Kurtulma” Uluslararası Tıpta Risk ve Güvenlik Dergisi 4, no. 3 (1994): 229–36, https://doi.org/10.3233/JRS-1994-4307. ↑
S. Schwarz ve diğerleri, “Kazara Cıva Enjeksiyonundan Sonra Amyotrofik Lateral Skleroz” Nöroloji, Beyin Cerrahisi ve Psikiyatri Dergisi 60, no. 6 (1996): 698, https://doi.org/10.1136/jnnp.60.6.698. ↑
SS Khare ve ark., “Amyotrofik Lateral Sklerozda İz Element Dengesizlikleri” Neurotoxicology 11, hayır. 3 (1990): 521-32. ↑
David Geier ve diğerleri, “Anne Diş Amalgamlarından Kaynaklanan Doğum Öncesi Cıva Maruziyeti ve Otizm Şiddetinin Prospektif Bir Çalışması” Acta Neurobiologiae Experimentalis 69, no. 2 (2009): 2, https://doi.org/10.55782/ane-2009-1744. ↑
ND Boyd ve diğerleri, “Diş Dolgularındaki 'Gümüş' Civa Koyun Böbrek Fonksiyonunu Bozuyor” Amerikan Fizyoloji Dergisi 261, no. 4 Pt 2 (1991): R1010-1014, https://doi.org/10.1152/ajpregu.1991.261.4.R1010. ↑
LJ Hahn ve diğerleri, “Diş 'Gümüş' Dolguları: Tüm Vücut Görüntü Taraması ve Doku Analizi ile Ortaya Çıkarılan Cıva Maruziyetinin Bir Kaynağı” FASEB Dergisi: Deneysel Biyoloji için Amerikan Dernekleri Federasyonu Resmi Yayını 3, no. 14 (1989): 2641–46, https://doi.org/10.1096/fasebj.3.14.2636872. ↑
Wael L Mortada ve diğerleri, “Diş Restorasyonunda Cıva: Nefrotoksisite Riski Var mı?” Nefroloji Dergisi 15, hayır. 2 (2002): 171-76. ↑
Boyd ve diğerleri, “Diş Dolgularındaki 'Gümüş' Civa Koyunların Böbrek Fonksiyonunu Bozuyor.” ↑
Hahn ve ark., “Diş Dolgularından Maymun Dokularına Salınan Cıvanın Dağılımının Tüm Vücutta Görüntülenmesi.” ↑
K. Warfvinge ve diğerleri, “Genetik Olarak Duyarlı Farelerde Cıva Buharına Maruz Kalmaya Bağlı Sistemik Otoimmünite: Doz-Tepki Çalışmaları” Toksikoloji ve Uygulamalı Farmakoloji 132, no. 2 (1995): 299–309, https://doi.org/10.1006/taap.1995.1111. ↑
Per Hultman ve diğerleri, “Farelerde Diş Amalgamı ve Alaşımının Tetiklediği Olumsuz İmmünolojik Etkiler ve Otoimmünite” FASEB Dergisi 8, no. 14 (1994): 1183–90, https://doi.org/10.1096/fasebj.8.14.7958626. ↑
Janet A. Rothwell ve Paul J. Boyd, “Amalgam Diş Dolguları ve İşitme Kaybı” Uluslararası Odyoloji Dergisi 47, no. 12 (2008): 770–76, https://doi.org/10.1080/14992020802311224. ↑
Tomio Mori ve diğerleri, “Amalgam Maruziyetinden Kaynaklanan Cıva İçin Pozitif Yama Testi” Çevre Sağlığı ve Koruyucu Hekimlik 12, no. 4 (2007): 172–77, https://doi.org/10.1007/BF02897987; EG Miller ve diğerleri, “Diş Hekimliği Öğrencilerinde Cıva Aşırı Duyarlılığının Yaygınlığı” Protetik Diş Hekimliği Dergisi 58, no. 2 (1987): 235–37, https://doi.org/10.1016/0022-3913(87)90183-1; RR White ve RL Brandt, “Diş Hekimliği Öğrencilerinde Cıva Aşırı Duyarlılığının Gelişimi” Amerikan Diş Hekimleri Birliği Dergisi (1939) 92, no. 6 (1976): 1204–7, https://doi.org/10.14219/jada.archive.1976.0168; Susann Forkel ve diğerleri, “Hastalarda Diş Malzemelerine Karşı Temas Alerjileri” İngiliz Dermatoloji Dergisi 190, no. 6 (2024): 895–903, https://doi.org/10.1093/bjd/ljad525; Inger MC Lundström, “Ağız Liken Planuslu Hastalarda Diş Malzemelerinin Alerjisi ve Korozyonu,” Uluslararası Ağız Cerrahisi Dergisi 13, no. 1 (1984): 16–24, https://doi.org/10.1016/S0300-9785(84)80051-4; Kaj Finne ve diğerleri, “Ağız Liken Planus ve Cıvaya Karşı Temas Alerjisi” Uluslararası Ağız Cerrahisi Dergisi 11, no. 4 (1982): 236–39, https://doi.org/10.1016/S0300-9785(82)80073-2. ↑
A. Frustaci ve ark., “İdiyopatik Dilate Kardiyomiyopatide Miyokardiyal Eser Elementlerin Belirgin Yükselmesinin Sekonder Kardiyak Disfonksiyonla Karşılaştırılması” Amerikan Kardiyoloji Koleji Dergisi 33, no. 6 (1999): 1578–83, https://doi.org/10.1016/s0735-1097(99)00062-5. ↑
KR Snapp ve diğerleri, “Diş Amalgamının Kandaki Cıvaya Katkısı” Diş Araştırma Dergisi 68, no. 5 (1989): 780–85, https://doi.org/10.1177/00220345890680050501. ↑
Snapp ve ark., “Diş Amalgamının Kandaki Cıvaya Katkısı”; M. Molin, “İnsanda Diş Amalgamından Cıva Salınımı. Selenyum, Glutatyon Peroksidaz ve Diğer Bazı Kan ve İdrar Bileşenleri Üzerindeki Etkileri” İsveç Dent J Suppl 71 (1990): 1 – 122. ↑
M. Molin, “Amalgam Çıkarıldıktan Sonra Kan ve İdrardaki Cıvanın Kinetiği,” J Dent Çöz. 74 (1995): 420. ↑
AR Pack ve ark., “Posterior Amalgam Restorasyonlarında Sarkık Kenarların Yaygınlığı ve Periodontal Sonuçlar” Klinik Periodontoloji Dergisi 17, no. 3 (1990): 145–52, https://doi.org/10.1111/j.1600-051x.1990.tb01078.x; Helen McParland ve Saman Warnakulasuriya, “Cıva ve Diş Amalgamına Bağlı Oral Likenoid Kontakt Lezyonlar—Bir İnceleme,” Biyomedikal ve Biyoteknoloji Dergisi 2012 (2012): 589569, https://doi.org/10.1155/2012/589569; HA Zander, “Silikat Çimentosu ve Amalgamın Diş Eti Üzerindeki Etkisi” Amerikan Dişhekimleri Birliği Dergisi 55, no. 1 (1957): 11–15, https://doi.org/10.14219/jada.archive.1957.0142; George R. App, “Silikat, Amalgam ve Dökme Altının Diş Eti Üzerindeki Etkisi” Protetik Diş Hekimliği Dergisi 11, no. 3 (1961): 522–32, https://doi.org/10.1016/0022-3913(61)90235-9; LS Sotres ve diğerleri, “Amalgam, Silikat ve Reçine Restorasyonlarına Dişeti Dokusunun Tepkisinin Histolojik Bir Çalışması” Periodontoloji Dergisi 40, no. 9 (1969): 543–46, https://doi.org/10.1902/jop.1969.40.9.543; SC Trivedi ve ST Talim, “İnsan Diş Etinin Restoratif Malzemelere Tepkisi” Protetik Diş Hekimliği Dergisi 29, no. 1 (1973): 73–80, https://doi.org/10.1016/0022-3913(73)90142-x. ↑
PaulR. Goldschmidt ve diğerleri, “Amalgam Korozyon Ürünlerinin İnsan Hücreleri Üzerindeki Etkileri” Periodontal Araştırma Dergisi 11, no. 2 (1976): 108–15, https://doi.org/10.1111/j.1600-0765.1976.tb00058.x. ↑
D. Fisher ve ark., “İki Farklı Sınıf II Amalgam Restorasyonunun Alveolar Kemik Yüksekliğini Etkilemesinin 4 Yıllık Takip Çalışması” Oral Rehabilitasyon Dergisi 11, no. 4 (1984): 399–405, https://doi.org/10.1111/j.1365-2842.1984.tb00592.x. ↑
FL Lorscheider ve diğerleri, “'Gümüş' Diş Dolgularından Kaynaklanan Cıva Maruziyeti: Ortaya Çıkan Kanıtlar Geleneksel Diş Hekimliği Paradigmasını Sorguluyor,” FASEB Dergisi: Deneysel Biyoloji için Amerikan Dernekleri Federasyonu Resmi Yayını 9, hayır. 7 (1995): 504-8. ↑

FDA Yeniden Değerlendirme Dilekçesi 2025 – Cıva Amalgam Diş Dolgularının Yasaklanması

FDA Yeniden Değerlendirme Dilekçesi 2025 – Cıva Amalgam Diş Dolgularının Yasaklanması

1. Giriş

2. Savunulabilir düzenleyici risk değerlendirmesi nedir?

3. Uygun bir risk karakterizasyonu nedir? (Maruziyetler hangi referans seviyeleriyle karşılaştırılmalıdır?)

4. Maruziyet değerlendirmeleri ne kadar ayrıntılı ve kesin olmalıdır?

5. EPA RfC ve ATSDR MRL ile İlişkili Dozlar ile Yetişkinler ve Altı Yaş ve Üzeri Çocuklar için FDA'nın İyi Tanımlanmamış Maruz Kalma Düzeyleri

a. RfC ve MRL ile ilişkili dahili dozlar

b. İnhalasyon ve Emilim Oranları

c. Vücut Ağırlığını Hesaba Katmak İçin Standardizasyon

6. Diş Amalgamından Kaynaklanan Cıva Maruziyeti

7. Amalgamdan Kaynaklanan Cıva Maruziyetinin Genel Nüfus İçin Referans Maruziyet Düzeyleriyle Karşılaştırılması

8. RfC ve MRL'yi Aşan Cıva Dozları Alan Nüfusun Yüzdesinin Değerlendirilmesi

9. Cıva Buharı için RfC ve MRL Güncel Bilgilere Dayanıyor mu?

a. RfC ve MRL Güncelliğini Kaybetmiştir

b. Hem EPA hem de ATSDR tarafından güvenilen Fawer Çalışması, Kloralkali İşçileri ve RfC veya MRL Türevi İçin Uygun Değildir

c. Mevcut EPA Yönergeleri Güncellenmiş Belirsizlik Faktörlerini Gerektirir

i. Civa Farmakokinetiğinde Cinsiyet Farklılıkları

ii. Hg toksisitesine genetik yatkınlık

iii. Cıvanın Fetal Etkileri

a. Alzheimer Hastalığı (AD)

b. Parkinson Hastalığı (PD)

c. Multipl Skleroz (MS)

d. Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS)

3. Kronik cıvalılık ALS'de olası bir etiyolojik faktördür.” (vurgular eklendi)”^[59]

e. Şiddetli Otizm

f. Böbrek Fonksiyonu Üzerindeki Olumsuz Etkiler

g. İşitme Kaybı

h. Cıva Alerjisi

i. Diğer Olumsuz Etkiler

11. Diş Amalgamı III. Sınıfta Bulunması Gereken Bir İmplanttır

a. Kongre'nin Tıbbi ve Diş İmplantlarının Sınıflandırılmasına İlişkin Yetkisi

FDA Yeniden Değerlendirme Dilekçesi 2025 – Cıva Amalgam Diş Dolgularının Yasaklanması

FDA Yeniden Değerlendirme Dilekçesi 2025 – Cıva Amalgam Diş Dolgularının Yasaklanması

1. Giriş

2. Savunulabilir düzenleyici risk değerlendirmesi nedir?

3. Uygun bir risk karakterizasyonu nedir? (Maruziyetler hangi referans seviyeleriyle karşılaştırılmalıdır?)

4. Maruziyet değerlendirmeleri ne kadar ayrıntılı ve kesin olmalıdır?

5. EPA RfC ve ATSDR MRL ile İlişkili Dozlar ile Yetişkinler ve Altı Yaş ve Üzeri Çocuklar için FDA'nın İyi Tanımlanmamış Maruz Kalma Düzeyleri

a. RfC ve MRL ile ilişkili dahili dozlar

b. İnhalasyon ve Emilim Oranları

c. Vücut Ağırlığını Hesaba Katmak İçin Standardizasyon

6. Diş Amalgamından Kaynaklanan Cıva Maruziyeti

7. Amalgamdan Kaynaklanan Cıva Maruziyetinin Genel Nüfus İçin Referans Maruziyet Düzeyleriyle Karşılaştırılması

8. RfC ve MRL'yi Aşan Cıva Dozları Alan Nüfusun Yüzdesinin Değerlendirilmesi

9. Cıva Buharı için RfC ve MRL Güncel Bilgilere Dayanıyor mu?

a. RfC ve MRL Güncelliğini Kaybetmiştir

b. Hem EPA hem de ATSDR tarafından güvenilen Fawer Çalışması, Kloralkali İşçileri ve RfC veya MRL Türevi İçin Uygun Değildir

c. Mevcut EPA Yönergeleri Güncellenmiş Belirsizlik Faktörlerini Gerektirir

i. Civa Farmakokinetiğinde Cinsiyet Farklılıkları

ii. Hg toksisitesine genetik yatkınlık

iii. Cıvanın Fetal Etkileri

a. Alzheimer Hastalığı (AD)

b. Parkinson Hastalığı (PD)

c. Multipl Skleroz (MS)

d. Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS)

3. Kronik cıvalılık ALS'de olası bir etiyolojik faktördür.” (vurgular eklendi)”[59]

e. Şiddetli Otizm

f. Böbrek Fonksiyonu Üzerindeki Olumsuz Etkiler

g. İşitme Kaybı

h. Cıva Alerjisi

i. Diğer Olumsuz Etkiler

11. Diş Amalgamı III. Sınıfta Bulunması Gereken Bir İmplanttır

a. Kongre'nin Tıbbi ve Diş İmplantlarının Sınıflandırılmasına İlişkin Yetkisi

Bu Makaleyi Sosyal Medyada Paylaşın

GİTMEDEN ÖNCE!Haber uyarıları, araştırmalar, güncellemeler ve daha fazlasını almak için abone olun!Daha Güvenli Diş Hekimliği, Daha Sağlıklı Dünya

3. Kronik cıvalılık ALS'de olası bir etiyolojik faktördür.” (vurgular eklendi)”^[59]

GİTMEDEN ÖNCE!
Haber uyarıları, araştırmalar, güncellemeler ve daha fazlasını almak için abone olun!
Daha Güvenli Diş Hekimliği, Daha Sağlıklı Dünya